MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aZhong,  Brian  L.
■24510▼aEvolved  and  Engineered  Molecular  Force  Sensors  in  the  Brain
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a178  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Dunn,  Alexander.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2024.
■520    ▼aMechanical  force  plays  an  integral  role  in  biological  processes  ranging  from  tissue  development  to  cancer  metastasis,  but  the  ways  by  which  forces  are  transduced  remain  largely  unknown.  In  particular,  force  has  emerged  as  a  potentially  important  driver  of  processes  involved  in  the  formation  and  function  of  the  nervous  system  and  brain.  In  the  first  portion  of  this  work,  I  discuss  two  ways  in  which  mechanical  force  can  regulate  important  physiological  processes  in  the  brain  at  the  molecular  and  cellular  scales.  First,  I  describe  our  efforts  to  characterize  the  mechanosensitivity  of  latrophilins,  a  class  of  adhesion  G-protein  coupled  receptors  (aGPCRs)  that  are  implicated  in  multiple  neuropsychiatric  diseases  and  control  excitatory  synapse  formation.  These  molecules  were  hypothesized  to  function  as  mechanosensors  at  the  synapse,  but  the  physiological  plausibility  of  such  a  hypothesis  was  unknown.  Using  magnetic  tweezers,  we  demonstrate  that  forces  of  1-10  pN-  well  within  the  physiological  range  of  forces-are  sufficient  to  accelerate  the  rate  of  a  key  conformational  change  in  the  latrophilin-3  receptor  by  10000-  fold  compared  to  the  rate  in  the  absence  of  force.  Thus,  mechanical  force  may  be  a  driver  of  latrophilin  signaling  during  synapse  formation,  suggesting  a  physiological  mechanism  by  which  aGPCRs  may  mediate  mechanically  induced  signal  transduction.  As  a  second  example,  I  discuss  our  work  exploring  changes  in  the  force  generation  capabilities  of  neural  stem  cells  in  the  aging  brain.  ATAC-seq  of  activated  neural  stem  cells  (aNSCs)  from  mouse  brains  reveals  that  chromatin  accessibility  is  enhanced  at  loci  associated  with  cell-substrate  adhesion  in  older  brains  compared  to  younger  brains.  We  use  FRET-based  force  sensors  to  measure  forces  associated  with  cell-ECM  adhesion  in  aNSCs  and  demonstrate  that  these  adhesive  forces  are  heightened  in  aNSCs  from  older  brains.In  the  second  portion  of  this  work,  I  describe  a  new  class  of  molecular  tension  sensors  that  we  have  engineered  to  increase  the  accessibility  of  force  measurements  in  biological  systems.  These  tension  sensors  are  derived  from  the  human  muscle  protein  titin  and  can  be used  in  fixed  or  live  cells  to  provide  either  fluorescent  or  bioluminescent  readout  of  the  spatiotemporal  dynamics  of  force  transmission.  We  use  magnetic  tweezers  to  demonstrate  that  our  sensor  responds  to  forces  2  pN  and  apply  our  sensor  to  living  systems  to  visualize  physiological,  cell-generated  adhesive  forces.  These  results  illustrate  the  utility  of  our  tools  for  measuring  molecular-scale  forces  in  biological  systems,  which  may  facilitate  a  better  understanding  of  mechanical  forces  in  the  brain  and  in  biology  more  broadly.  Taken  together,  these  studies  highlight  several  mechanisms  that  nature  has  evolved  for  force  sensing  in  the  brain  and  outline  ways  in  which  force  sensors  can  be  engineered  to  uncover  new  insights  about  mechanotransduction.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aChemical  engineering
■653    ▼aMechanotransduction
■653    ▼aMechanical  force
■653    ▼aAdhesion  G-protein  coupled  receptors
■653    ▼aCancer  metastasis
■690    ▼a0542
■690    ▼a0317
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161513▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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