MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017161528
■00520250211151408
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798342105514
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31285295
■035    ▼a(MiAaPQ)25534270
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aUgrani,  Suraj.
■24510▼aApplication  of  the  'Hydrogen  Bond  Wrapping'  Concept  for  the  Computer-Aided  Drug  Discovery  of  TMPRSS2  Inhibitors
■260    ▼a[Sl]▼bPurdue  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a92  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-04,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Kim,  Sangtae.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Purdue  University,  2024.
■520    ▼aIn  computer-aided  drug  discovery,  methods  that  are  approximate,  but  computationally  inexpensive  play  an  essential  role  during  the  initial  phase  of  the  discovery  process.  Although  often  inaccurate,  they  enable  the  screening  of  vast  drug  libraries  to  identify  potential  inhibitors  with  favorable  activities,  before  large  amounts  of  computational  resources  could  be  dedicated  to  studying  these  individual  molecules.  This  thesis  presents  such  an  approach,  based  on  the  concept  of  hydrogen  bond  wrapping,  to  study  protein-ligand  interactions  in  the  context  of  drug  discovery.  The  'wrapping'  refers  to  the  tendency  of  hydrophobic  groups  to  surround  a  hydrogen  bond  in  water,  leading  to  its  desolvation,  thereby  stabilizing  it.Herein,  a  molecular  descriptor  was  employed,  which  quantifies  the  extent  of  hydrophobic  wrapping  around  a  protein's  backbone  hydrogen  bonds  (BHBs)  and  could  help  speed  up  the  discovery  process  by  providing  cues  for  the  design  or  optimization  of  inhibitors.  Additionally,  these  insights  could  help  tailor  not  just  the  binding  affinity  of  inhibitors,  but  also  their  specificity  toward  an  intended  target  protein.  The  human  transmembrane  protease  serine  2  (TMPRSS2)  was  used  as  an  illustrative  target  protein  due  to  the  pressing  need  for  COVID-19  therapeutics,  and  since  the  current  understanding  of  the  binding  mechanisms  of  known  TMPRSS2  inhibitors  is  limited.Molecular  docking  with  a  Generalized  Born  -  surface  area  (GBSA)  scoring  function  was  first  performed  to  virtually  screen  for  TMPRSS2  inhibitors.  The  molecular  descriptor  was  then  used  to  analyze  the  change  in  wrapping  groups  of  TMPRSS2  BHBs  due  to  docked  ligands,  with  the  aim  of  identifying  BHBs  with  a  high  propensity  for  desolvation.  The  BHBs  involving  residues  Cys437,  Gln438,  Asp440,  and  Ser441  of  TMPRSS2  were  seen  to  have  some  of  the  largest  average  increases  in  wrapping.  These  general  results  were  also  compared  to  results  from  docking  of  the  known  TMPRSS2  inhibitors,  camostat,  and  nafamostat.The  data  generated  from  docking  were  then  used  to  examine  potential  applications  of  the  wrapping  molecular  descriptor  using  machine  learning  techniques:  (i)  for  prediction  of  the  solvent-accessible  surface  area  term  ΔGsa  of  the  GBSA  score  using  regression  and  (ii)  for  classifying  the  solvent  interactions  of  a  TMPRSS2-inhibitor  complex  as  favorable  or  unfavorable.  The  descriptor  was  seen  to  be  only  weakly  related  to  ΔGsa;  the  best-performing  regression  model  had  a  Pearson  correlation  coefficient  of  0.76  between  the  predictions  and  the  actual  values.  The  ability  of  the  descriptor  to  classify  solvent  interactions  was  more  satisfactory,  with  a  highest  value  for  area  under  the  receiver  operating  characteristic  curve  of  0.75.The  descriptor  was  then  used  to  analyze  the  effect  of  inhibitor  binding  on  the  dynamics  of  TMPRSS2  BHBs.  For  this,  molecular  dynamics  simulation  was  carried  out  for  the  uncomplexed  TMPRSS2,  as  well  as  its  complex  with  known  inhibitors  and  hit  molecules  from  docking.  The  binding  of  these  ligands  was  seen  to  improve  the  stability  of  TMPRSS2;  certain  BHBs  which  were  unstable  or  not  formed  in  the  uncomplexed  case,  showed  increased  stability.  These  prominently  included  a  couple  of  BHBs  identified  from  docking  as  having  gained  a  large  increase  in  wrapping.  The  improved  stability  coincided  with  an  increase  in  wrapping  groups  in  several  cases.  The  descriptor  also  successfully  rationalized  the  desolvation  of  a  few  BHBs  due  to  inhibitor  binding.
■590    ▼aSchool  code:  0183.
■650  4▼aCrystal  structure
■650  4▼aPhysics
■650  4▼aMiddle  East  respiratory  syndrome
■650  4▼aHydrogen  bonds
■650  4▼aSevere  acute  respiratory  syndrome  coronavirus  2
■650  4▼aProstate  cancer
■650  4▼aSolvents
■650  4▼aWater
■650  4▼aDrug  development
■650  4▼aEnergy
■650  4▼aViral  infections
■650  4▼aRespiratory  diseases
■650  4▼aCOVID-19
■650  4▼aOncology
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aVirology
■690    ▼a0791
■690    ▼a0605
■690    ▼a0800
■690    ▼a0992
■690    ▼a0572
■690    ▼a0720
■71020▼aPurdue  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-04B.
■790    ▼a0183
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161528▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서