MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382836089
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30993715
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a576.6
■1001  ▼aOtter,  Clayton  J.
■24510▼aWhat  Makes  a  Common  Cold  Virus?  Respiratory  Viruses  Differentially  Interface  with  Antiviral  Innate  Immune  Signaling  in  the  Nasal  Epithelium
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Pennsylvania▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a242  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Weiss,  Susan  R.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2024.
■520    ▼aRespiratory  viruses  establish  primary  infections  in  the  nasal  epithelium,  where  efficient  induction  of  antiviral  innate  immunity  may  result  in  local  control  of  viral  replication,  restriction  of  spread  to  the  lower  airway,  and  minimal  pathogenesis.  Human  coronaviruses  (HCoVs)  cause  a  range  of  respiratory  disease  in  their  hosts  -  ranging  from  asymptomatic  infections  to  mild  upper  respiratory  symptoms  to  lethal  pneumonia.  However,  the  virus-host  interactions  that  determine  disease  outcome  are  poorly  understood.  Innate  immune  antagonism  by  HCoVs  is  one  factor  that  likely  contributes  to  disease  severity,  optimizing  viral  replication  and  allowing  for  uninhibited  spread  to  the  lower  airway.  Middle  East  respiratory  syndrome  CoV  (MERS-CoV)  and  severe  acute  respiratory  syndrome-CoV-2  (SARS-CoV-2)  are  two  lethal  betacoronaviruses  which  encode  various  strategies  to  antagonize  innate  immune  pathways  induced  following  detection  of  double-stranded  (ds)RNA  by  host  sensors.  Three  dsRNA-induced  pathways  are  investigated  in  this  work:  interferon  (IFN)  signaling,  the  protein  kinase  R  (PKR)  pathway,  and  the  oligoadenylate  ribonuclease  (OAS/RNase  L)  pathway.  Using  recombinant  viruses  with  inactivated  antagonists  of  dsRNA-induced  pathway,  we  find  that  MERS-CoV  adeptly  shuts  down  all  three  pathways  via  the  combined  activity  of  accessory  proteins  NS4a  and  NS4b,  in  addition  to  the  conserved  CoV  endoribonuclease  (nsp15  EndoU).  Although  SARS-CoV-2  modestly  induces  innate  immune  responses,  inactivation  of  nsp15  EndoU  during  SARS-CoV-2  infection  results  in  significantly  increased  IFN  induction.  We  further  find  that  inactivation  of  these  viral  antagonists  confers  attenuation  of  viral  replication,  which  is  rescued  to  wild-type  levels  when  dsRNA-induced  pathways  were  inhibited.  We  then  leverage  a  primary  nasal  epithelial  air-liquid  interface  (ALI)  culture  system  to  compare  these  lethal  HCoVs  with  two  common  cold-associated  HCoVs  (HCoV-229E  and  HCoV-NL63),  as  well  as  a  prototypical  common  cold  picornavirus  human  rhinovirus-16  (HRV-16).  We  identify  features  of  common  cold-associated  viruses  in  this  system:  optimal  replication  at  nasal  airway  temperature  (33ºC),  robust  and  early  induction  of  IFN  signaling,  and  IFN-mediated  clearance  by  nasal  epithelial  cells.    We  additionally  highlight  temperature  dependent  IFN  responses  as  a  broad  mechanism  of  viral  restriction.  These  findings  highlight  the  importance  of  innate  immune  responses  as  well  as  viral  antagonism  of  these  responses  as  determinants  of  clinical  disease  severity  during  respiratory  virus  infections.
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aVirology
■650  4▼aMicrobiology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aEpidemiology
■653    ▼aCommon  cold
■653    ▼aCoronavirus
■653    ▼aInnate  immunity
■653    ▼aInterferon
■653    ▼aNasal  epithelium
■653    ▼aSARS-CoV-2
■690    ▼a0720
■690    ▼a0410
■690    ▼a0982
■690    ▼a0766
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160327▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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