MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017160378
■00520250211151007
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798381972054
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30995028
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aDaggubati,  Vikas.▼0(orcid)0000-0002-9779-4614
■24510▼aThe  Role  of  Hedgehog  Signaling  in  Lipid  Metabolism  and  Cancer
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  San  Francisco▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a160  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-09,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Reiter,  Jeremy.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  San  Francisco,  2024.
■520    ▼aThe  Hedgehog  (Hh)  family  of  lipid-modified  signaling  proteins  directs  embryonic  development  and  tissue  homeostasis,  and  dysregulated  Hh  signaling  drives  familial  and  sporadic  cancers.  Hh  ligands  bind  to  and  inhibit  the  tumor  suppressor  Patched  (PTCH)  and  allow  the  oncoprotein  Smoothened  (SMO)  to  accumulate  in  cilia,  which  in  turn  activates  the  GLI  family  of  transcription  factors.  Recent  work  has  demonstrated  that  oxysterol  lipids  bind  and  modulate  SMO  activity.  This  thesis  explores  the  central  theme  that  lipids  regulate  the  Hh  pathway  which  in  turn  regulates  lipid  metabolism.  First,  I  review  the  myriad  of  sterols  that  activate  or  inhibit  the  Hedgehog  pathway.  I  discuss  the  possibility  utility  of  Smo  ligands  or  inhibitors  in  sterol  metabolism  as  cancer  therapeutics.  Next,  I  define  the  Hh  gene  expression  program  using  RNA  sequencing  of  cultured  cells  treated  with  ciliary  ligands,  human  BCCs,  and  Hh-associated  medulloblastomas  from  humans  and  mice.  These  results  reveal  Hh  target  genes  such  as  the  oxysterol  synthase  Hsd11β1  and  the  adipokine  Retnla  regulate  lipid  metabolism  to  drive  cell  fate  decisions  in  response  to  Hh  pathway  activation.  Lastly,  I  demonstrate  that  Hedgehog  signaling  can  be  co-opted  to  drive  resistance  to  pharmacological  blockade  of  CDK6,  an  important  single-agent  molecular  therapy  in  cancer  therapeutics.  Through  CRISPR  screens  and  RNA-sequencing  of  a  mouse  model  of  HH-associated  medulloblastoma  with  genetic  deletion  of  Cdk6,  I  demonstrate  that  decreased  ribosomal  protein  expression  underlies  resistance  to  CDK6  inhibition  in  HH-associated  medulloblastoma,  leading  to  endoplasmic  reticular  (ER)  stress  and  activation  of  the  unfolded  protein  response  (UPR).  I  then  demonstrate  concurrent  genetic  deletion  or  pharmacological  inhibition  of  CDK6  and  HSD11s2,  an  enzyme  producing  Smoothened-activating  lipids,  additively  blocked  cancer  growth  in  multiple  mouse  genetic  models  of  HH-associated  medulloblastoma.  In  sum,  this  research  program  demonstrates  that  lipid  signaling  is  an  avenue  to  target  Hh-dependent  cancers  and  I  demonstrate  a  proof-of-principle  therapeutic  to  target  lipid  signaling  in  Hh  signaling.
■590    ▼aSchool  code:  0034.
■650  4▼aBiology
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aBasal  cell  carcinoma
■653    ▼aCilia
■653    ▼aHedgehog
■653    ▼aLipids
■653    ▼aMedulloblastoma
■690    ▼a0306
■690    ▼a0419
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■71020▼aUniversity  of  California,  San  Francisco▼bBiomedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-09B.
■790    ▼a0034
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160378▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서