MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017160405
■00520250211151012
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382214832
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30995623
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aWelsh,  Frances.
■24510▼aHigh-Throughput  Analysis  of  the  Antigenic  Effects  of  Mutations  to  Influenza  Hemagglutinin
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Washington▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a121  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-10,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Bloom,  Jesse  D.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Washington,  2024.
■520    ▼aInfluenza  virus  rapidly  evolves  to  escape  neutralization  by  polyclonal  antibodies.  However,  we  have  a  limited  understanding  of  how  the  effects  of  viral  mutations  on  antibody  neutralization  vary  across  the  human  population,  and  how  this  heterogeneity  might  affect  virus  evolution.  In  my  dissertation,  I  address  this  question  by  mapping  the  antigenic  effects  of  influenza  mutations  against  sera  from  defined  age  cohorts.First,  I  describe  the  development  of  an  improved  deep  mutational  scanning  system  to  measure  how  mutations  in  hemagglutinin  (HA)  affect  neutralization  by  human  sera.  I  engineer  a  chimeric,  barcoded  HA  construct,  which  both  improves  sample  throughput  while  also  allowing  for  absolute  quantification  of  both  escape  and  sensitizing  mutations.  I  show  that  the  resulting  barcoded  libraries  can  be  used  to  map  the  HA  epitopes  targeted  by  monoclonal  antibodies,  antibody  cocktails,  and  polyclonal  sera,  and  that  these  measurements  are  consistent  with  results  from  traditional  neutralization  assays.In  the  remainder  of  my  thesis,  I  use  a  barcoded  library  in  the  background  of  the  A/Hong  Kong/45/2019  H3  HA  protein  to  analyze  heterogeneity  in  serum  antibody  targeting  across  individuals  and  age  cohorts.  I  find  that  the  effects  of  HA  mutations  on  serum  neutralization  differ  across  age  groups,  and  that  these  differences  can  be  partially  rationalized  in  terms  of  exposure  histories.  For  instance,  mutations  that  revert  to  amino  acids  found  in  the  HAs  of  older  viral  strains  often  increase  neutralization  sensitivity  in  older  individuals,  but  not  young  children.  I  incorporate  data  from  similar  experiments  using  the  earlier,  non-barcoded  A/Perth/16/2009  H3  HA  library,  which  also  found  substantial  differences  between  child  and  adult  escape  maps.  Natural  mutations  that  fixed  in  influenza  variants  after  2020  cause  the  greatest  escape  from  sera  from  children  and  teenagers,  suggesting  that  antigenic  pressure  from  younger  age  groups  play  a  more  prominent  role  in  driving  viral  evolution.Overall,  my  graduate  research  demonstrates  that  influenza  faces  distinct  antigenic  selection  regimes  from  different  age  groups,  and  that  this  heterogeneity  may  have  a  substantial  impact  on  viral  evolution.  More  rigorous  characterization  of  this  immune  heterogeneity  has  the  potential  to  improve  both  evolutionary  forecasting  and  vaccine  effectiveness.
■590    ▼aSchool  code:  0250.
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aVirology
■650  4▼aImmunology
■653    ▼aAntibody  immunity
■653    ▼aDeep  mutational  scanning
■653    ▼aHemagglutinin
■653    ▼aInfluenza  virus  
■653    ▼aViral  evolution
■690    ▼a0369
■690    ▼a0307
■690    ▼a0720
■690    ▼a0982
■71020▼aUniversity  of  Washington▼bMolecular  and  Cellular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-10B.
■790    ▼a0250
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160405▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서