MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017160411
■00520250211151015
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382835372
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30995719
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aPerry,  Caroline  Elisabeth.
■24510▼aExploring  the  Role  of  NAD+  Homeostasis  in  Cardiac  Hypertrophy  and  Functional  Abnormalities  in  a  Mouse  Model  of  Friedreich's  Ataxia
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Pennsylvania▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a146  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Baur,  Joseph  A.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2024.
■520    ▼aNearly  half  of  all  adults  in  the  United  States  are  currently  living  with  some  form  of  cardiovascular  disease.  In  many  cases  this  progresses  to  heart  failure,  for  which  there  is  no  cure.  In  human  heart  failure,  a  decline  in  nicotinamide  adenine  dinucleotide  (NAD+)  has  been  observed  in  heart  tissue.  In  multiple  rodent  models  of  heart  failure,  administration  of  NAD+  precursors  has  been  shown  to  improve  cardiac  function.  FRDA  is  a  progressive  disorder  caused  by  insufficient  expression  of  frataxin,  which  plays  a  critical  role  in  assembly  of  iron-sulfur  clusters  in  mitochondria.  Many  individuals  with  FRDA  ultimately  develop  heart  failure.  We  hypothesized  that  loss  of  NAD+  within  mitochondria  might  contribute  to  cardiomyopathy  in  these  individuals.  To  test  this  hypothesis,  as  well  as  the  broader  role  of  NAD+  in  a  relevant  model  of  FRDA,  we  studied  mice  with  systemic  knockdown  of  frataxin  (shFxn),  which  display  motor  deficits  and  early  mortality  with  cardiac  hypertrophy.  We  found  that  hearts  in  these  mice  did  not  "fail"  per  se  but  become  hyperdynamic  with  small  chamber  size.  Hearts  from  shFxn  mice  had  lower  tissue  NAD+,  consistent  with  other  models  of  heart  failure,  but  maintained  the  mitochondrial  NAD+  level  despite  mitochondrial  dysfunction.  Administering  nicotinamide  mononucleotide  or  riboside  increased  survival  and  modestly  improved  cardiac  hypertrophy.  Mechanistically,  most  of  the  transcriptional  and  metabolic  changes  induced  by  frataxin  knockdown  were  insensitive  to  treatment,  but  total  glutathione  levels  increased  suggesting  improved  antioxidant  capacity.  To  test  whether  mitochondrial  NAD+  decline  could  result  in  hypertrophy  or  heart  failure,  we  studied  mice  with  reduced  expression  of  the  mitochondrial  NAD+  carrier  SLC25A51.  We  found  that  aging  mouse  hearts  are  resilient  to  mitochondrial  NAD+  decline.  Altogether,  we  demonstrate  that  a  partial  decline  in  mitochondrial  NAD+  does  not  contribute  to  the  pathology  in  this  model  of  FRDA,  and  is  not  sufficient  to  cause  heart  failure.  Our  findings  indicate  that  in  the  context  of  FRDA,  which  exhibits  NAD+  depletion  and  cardiac  hypertrophy,  NAD+  precursors  are  modestly  cardioprotective  and  prolong  survival,  likely  independently  from  mitochondrial  NAD+. 
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aBiology
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aBiomechanics
■653    ▼aCardiovascular  disease
■653    ▼aCardiac  hypertrophy
■653    ▼aMitochondrial  dysfunction
■653    ▼aNicotinamide  adenine  dinucleotide  
■653    ▼aHeart  failure
■690    ▼a0306
■690    ▼a0564
■690    ▼a0648
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160411▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서