MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30996850
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a576.6
■1001  ▼aKulsuptrakul,  Jessie.
■24510▼aCARD8  Inflammasome  Activation  Upon  HIV-1  Infection
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Washington▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a128  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-10,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Emerman,  Michael;Mitchell,  Patrick.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Washington,  2024.
■520    ▼aInflammasomes  are  host  cytosolic  innate  immune  complexes  that  assemble  upon  detection  of  diverse  pathogen-associated  cues  and  play  a  crucial  role  in  host  defense  but  can  also  contribute  to  inflammatory  pathogenesis.  In  prior  work,  the  inflammasome-forming  sensor  CARD8  was  reported  to  recognize  the  enzymatic  activity  of  the  protease  of  human  immunodeficiency  virus  type  1  (HIV-1).  I  demonstrated  that  human  CARD8  has  a  unique  motif  among  hominoids  and  Old  World  monkeys  that  renders  it  susceptible  to  cleavage  by  HIV-1  protease  (HIV-1PR).  Furthermore,  the  protease  from  the  precursor  to  HIV-1,  SIVcpz,  can  cleave  human  CARD8,  but  not  chimpanzee  CARD8.  This  indicates  that  the  precursor  viruses  to  HIV-1  were  poised  to  cleave  human  CARD8  prior  to  cross-species  transmission  into  human.  In  addition,  I  show  that  CARD8  sensing  can  happen  during  acute  HIV-1  infection,  using  multiple  modes  of  infection  in  cancer  and  primary  cell  lines,  in  a  manner  dependent  on  HIV-1PR  cleavage  of  the  human-specific  motif  in  CARD8,  resulting  in  a  lytic  form  of  cell  death  called  pyroptosis  and the  release  of  proinflammatory  cytokines.  Genetic  knockout  of  the  inflammasome  adaptor  protein  ASC  suggests  that  cell  death  associated  with  HIV-dependent  inflammasome  activation  is  primarily  CARD8-dependent  whereas  cytokine  release  may  be  amplified  through  secondary  modulation  by  the  NLRP3  inflammasome.  Additionally,  I  identified  mutant  HIV-1  proteases  from  a  panel  of  protease  inhibitor  resistant  HIV-1  strains  that  differentially  cleave  and  activate  CARD8  compared  to  wildtype  HIV-1.HIV-1  arose  from  multiple  cross-species  transmissions  from  simian  immunodeficiency  virus  (SIV)  infecting  other  primates.  While  some  non-human  primates  infected  with  SIVs  exhibit  inflammatory  pathologies,  humans  present  with  the  most  severe  inflammatory  pathogenesis,  progressing  to  acquired  immunodeficiency  syndrome  (AIDS)  without  anti-retroviral  therapy.  The  findings  outlined  in  this  thesis  suggest  a  model  whereby  human-specific  activation  of  the  CARD8  inflammasome  may  contribute  to  chronic  immune  activation  and  may  partially  explain  the  heightened  pathogenesis  of  HIV-1  in  humans  relative  to  SIV  in  other  non-human  primate  reservoirs. 
■590    ▼aSchool  code:  0250.
■650  4▼aVirology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aEvolution  &  development
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aCross-species  transmission
■653    ▼aInflammasomes
■653    ▼aProtease
■653    ▼aSimian  immunodeficiency  virus
■690    ▼a0720
■690    ▼a0982
■690    ▼a0412
■690    ▼a0379
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Washington▼bMolecular  and  Cellular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-10B.
■790    ▼a0250
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160474▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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