MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798384475026
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31484151
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aKwan,  Ethan  Dillon.
■24510▼aRight  Ventricular  Remodeling  in  Pulmonary  Arterial  Hypertension
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  San  Diego▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a226  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-04,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Valdez-Jasso,  Daniela.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  San  Diego,  2024.
■520    ▼aPulmonary  Arterial  Hypertension  is  a  severe  disease  defined  by  sustained  elevated  pulmonary  arterial  pressures.  This  progressive  vasculopathy  is  characterized  by  structural  and  mechanical  remodeling  of  the  pulmonary  arteries  that  chronically  impose  a  pressure  overload  on  the  right  ventricle,  stimulating  myocardial  hypertrophy  and  remodeling  of  the  RV  chamber.  Although  PAH  is  confirmed  in  the  pulmonary  arteries,  the  health  and  function  of  the  right ventricle  is  the  most  important  clinical  predictor  of  patient  outcomes.  The  RV  progressively  adapts  to  pressure  overload  and  can  transiently  maintain  its  output,  but  PAH  commonly  leads  to  RV  dysfunction  and  premature  death.  Why  and  how  the  RV  transitions  from  adaptive  to  maladaptive  function  remains  unknown.  This  knowledge  gap  helps  to  explain  why,  despite  its  significant  role  in  determining  morbidity  and  mortality,  no  current  therapies  specifically  target  the  RV.Importantly,  clinical  management  of  PAH  is  confounded  by  the  estrogen  paradox,  whereby  PAH  primarily  and  disproportionally  affects  women,  but  with  women  also  exhibiting  improved  RV  function  and  outcomes  in  the  face  of  PAH  compared  to  men.  Clinical  studies  have  highlighted  the  association  between  sex  and  RV  hemodynamic  function,  with  previous  research  indicating  correlations  between  improved  RV  function  and  both  endogenous  and  exogenous  estrogens.  However,  most  animal  studies  have  focused  on  males,  resulting  in  limited  sex-specific  RV  data.  Consequently,  the  role  of  sex  and  ovarian  hormones  in  PAH  remains  unclear.In  this  dissertation,  we  explore  the  pathological  remodeling  of  the  right  ventricle  in  pulmonary  arterial  hypertension  and  the  evolution  of  hemodynamic,  structural,  and  mechanical  properties  of  the  RV  during  the  progression  of  PAH.  By  leveraging  experimental  measurements  of  cardiac  hemodynamics,  morphology,  and  myocardial  mechanics,  and  by  analyzing  computational  biomechanics  models,  we  investigate  organ,  tissue,  and  cell  changes  to  enhance  our  understanding  of  right  ventricular  remodeling  in  the  context  of  PAH.We  characterized  the  longitudinal  evolution  of  RV  hemodynamics  during  the  progression  of  PAH  using  an  established  animal  model.  Implementing  a  computational  model  of  RV  biomechanics,  we  decoupled  the  relative  contributions  of  geometric  and  material  remodeling  of  the  RV  myocardium  to  changes  in  RV  function.  We  identified  distinct  stages  of  RV  adaptation  whereby  myocardial  hypertrophy  initially  stabilized  systolic  function  after  which  substantial  diastolic  myocardial  stiffening  occurred  and  prevented  RV  dilation.  We  then  investigated  the  effects  of  sex-  and  ovarian-hormone  presence  on  systolic  and  diastolic  function.  We  identified  distinct  phenotypes  of  RV  adaptation  that  were  sex-  and  ovarian  hormone  dependent.  We  found  that  male  rats  responded  to  PAH  with  the  most  severe  diastolic  stiffening  of  any  group.  Female  rats  that  were  ovariectomized  demonstrated  increases  in  systolic  elastance  that  were  explained  by  myocyte  contractility  upregulation  via  calcium  transient  enhancement.  By  contrast,  ovary-intact  female  rats  adapted  to  PAH  with  the  fewest  changes  to  RV  mechanical  properties  compared  to  the  other  groups.  These  results  provide  evidence  of  sex-dependent  changes  that  could  be  specifically  targeted  for  therapies.  By  combining  in-vivo  measurements  with  our  computational  modeling,  we  reached  important  conclusions  about  the  decoupled  effects  of  myocardial  changes  to  RV  function  at  varying  stages  of  disease.  These  findings  provide  new  insights  into  the  mechanisms  underlying  stages  of  adaptation  to  PAH.
■590    ▼aSchool  code:  0033.
■650  4▼aBioengineering
■650  4▼aBiomechanics
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aEvolution  &  development
■650  4▼aBioinformatics
■653    ▼aCardiac  biomechanics
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■653    ▼aData  analysis
■653    ▼aPulmonary  hypertension
■653    ▼aRight  ventricular  remodeling
■690    ▼a0202
■690    ▼a0648
■690    ▼a0564
■690    ▼a0412
■690    ▼a0715
■71020▼aUniversity  of  California,  San  Diego▼bBioengineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-04B.
■790    ▼a0033
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17163106▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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