MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798384045793
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31631518
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005751
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aMcShane,  Ariel  Briana.
■24510▼aThe  Interplay  Between  Genomic  Form  and  Function:  Determining  Features  that  Influence  Transcription
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a259  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Ljungman,  Mats.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aEukaryotic  transcription  is  regulated  by  diverse  mechanisms  to  ensure  proper  cellular  function  and  integrity.  In  addition  to  the  precise  mechanisms  that  control  transcription  at  a  gene  body,  the  synthesis  of  RNA  can  be  modulated  upstream  by  the  conformation  and  accessibility  of  DNA.  The  genome  is  hierarchically  organized  within  the  nucleus,  and  each  structure  can  influence,  or  be  influenced  by,  transcriptional  activity.  From  the  positioning  of  regulatory  elements  in  three-dimensional  (3D)  space,  to  the  modification  and  opening  of  chromatin,  genome  topology  is  known  to  be  critical  for  proper  protein-coding  gene  expression.  However,  the  intricate  relationship  between  chromatin  organization  and  transcriptional  regulation  has  not  yet  been  fully  elucidated.  The  phases  of  protein-coding  gene  transcription  are  highly  regulated,  however,  the  development  of  nascent  RNA  sequencing  (RNA-seq)  techniques  revealed  pervasive  transcription  of  short-lived  long  non-coding  RNAs  (lncRNAs)  that  arise  through  less  clear  mechanisms  of  extragenic  transcription.  Interestingly,  some  lncRNAs  are  produced  during  the  process  of  canonical  transcription,  both  from  the  promoter  regions  of  genes  and  enhancers,  promoter  upstream  transcripts  (PROMPTs)  and  enhancer  RNAs  (eRNAs),  respectively,  as  well  as  from  readthrough  that  proceeds  downstream  of  genes  (RT  transcripts).  While  some  view  these  transcription-associated  lncRNAs  as  byproducts,  these  transcripts,  or  the  act  of  their  transcription,  may  be  important  for  the  expression  of  proximal  genes  both  under  homeostatic  conditions  and  in  response  to  exogenous  stimuli.  It  remains  unclear  what  the  purpose  of  these  RNAs  are  in  the  cell,  thus  further  study  of  their  regulation  and  functions  could  advance  our  understanding  of  transcription-associated  RNAs  and  the  process  of  transcription  overall.  In  this  thesis,  I  explored  transcription  throughout  the  genome  and  assessed  the  role  of  chromatin  topology  in  its  regulation.  Using  nascent  RNA-seq  data  generated  for  the  ENCODE  project,  the  pervasive  transcription  of    PROMPTs,  eRNAs,  and  RT  transcripts  were  documented  genome-wide  under  homeostatic  conditions,  and  the  distinct  patterns  of  their  expression  were  described  relative  to  their  associated  genes.  Patterns  of  chromatin  modifications,  3D  genome  architecture,  and  DNA  sequence  motifs  correlating  with  their  transcription  were  identified,  however,  these  features  only  partly  explained  the  identified  variability  in  lncRNA  expression.  To  better  understand  the  dynamic  relationship  between  transcription  and  genome  organization,  I  exposed  cells  to  exogenous  stress  conditions  after  disrupting  the  chromatin  architecture  and  assessed  the  expression  of  both  genes  and  transcription-associated  lncRNAs.  Using  nascent  RNA-seq,  the  transcriptional  responses  to  TNF  treatment,  heat  shock,  and  DNA  damage  by  ionizing  radiation  were  measured  after  degrading  RAD21,  a  core  component  of  the  cohesin  complex  that  organizes  the  genome  into  3D  chromatin  loop  domains.  Little  evidence  was  found  to  suggest  that  the  disruption  of  chromatin  loops  negatively  impacted  the  ability  of  the  cell  to  respond  to  stress,  with  genome-wide  transcription  of  protein-coding  genes,  eRNAs,  and  RT  transcripts  being  similar  with  or  without  RAD21.  These  results  support  the  current  body  of  research  establishing  cohesin  as  an  integral  regulator  of  genome  structure,  but  not  of  transcription.  Altogether,  this  work  enhanced  our  understanding  of  the  functional  landscape  of  the  genome.  In  addition  to  generating  broadly  useful  datasets  for  the  study  of  both  homeostatic  and  stress-induced  transcription,  I  explored  how  various  chromatin  features  can  influence  the  expression  of  both  coding  and  non-coding  RNAs.  This  work  highlights  the  complexities  underlying  transcriptional  regulation  and  genome  organization  and  informs  potential  avenues  for  future  studies  into  the  relationship  between  genomic  form  and  function.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aNascent  RNA-seq
■653    ▼aFunctional  genomics
■653    ▼aNon-coding  RNA
■653    ▼aGenome  organization
■653    ▼aTranscription
■653    ▼aCellular  stress
■690    ▼a0307
■690    ▼a0715
■690    ▼a0369
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bCellular  &  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17164549▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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