MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017164663
■00520250211153029
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798342761796
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31634638
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a590
■1001  ▼aZhong,  Guojie.
■24510▼aComputational  Approaches  to  Understand  Mechanisms  of  Human  Genetic  Disorders
■260    ▼a[Sl]▼bColumbia  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a151  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-05,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Shen,  Yufeng.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Columbia  University,  2024.
■520    ▼aHuman  genetics  is  one  of  the  strongest  risk  factors  for  complex  diseases.  Understanding  the  effects  of  genetic  variations  not  only  serves  as  a  fundamental  approach  to  studying  disease  mechanisms  but  also  offers  unprecedented  opportunities  for  improved  clinical  screening,  disease  diagnosis  and  therapeutic  discoveries.  Despite  decades  of  extensive  DNA  sequencing  and  genetic  research  involving  large  cohorts,  two  major  challenges  remain.  First,  the  majority  of  disease  risk  genes  remain  unidentified  due  to  limited  statistical  power.  Second,  the  functional  effects  of  rare  variants,  especially  missense  variants,  in  disease  risk  genes  are  understudied.  In  this  thesis,  I  describe  new  computational  approaches  to  address  those  challenges  using  statistical  genetics  and  machine  learning  methods  implementing  intuition  of  biological  mechanisms.First,  I  worked  on  a  statistical  framework  that  can  identify  disease  related  pathways  from  de  novo  coding  variants  data.  I  applied  this  framework  to  study  the  genetics  of  esophageal  atresia  /  tracheoesophageal  fistula  (EA/TEF)  and  identified  several  potential  disease  causal  pathways  that  involved  in  endosome  trafficking. Next,  I  developed  a  new  method  to  identifying  disease  risk  genes  by  integrating  genetic  (rare  de  novo  variants)  and  functional  genomics  data.  Identifying  risk  genes  using  rare  variants typically  has  low  statistical  power  due  to  the  rarity  of  genotype  data.  Using  functional  genomics  data  has  the  potential  to  address  this  challenge  as  it  serves  as  informative  priors  of  disease  risk.  Therefore,  I  developed  a  statistical  method  called  VBASS.  VBASS  is  a  semi-supervised  algorithm  that  uses  a  neural  network  to  encode  biological  priors,  such  as  cell  type-specific  expression  values,  into  a  rigorous  Bayesian  statistical  model  to  increase  statistical  power.  On  simulated  data,  VBASS  demonstrated  proper  error  rate  control  and  better  power  than  current  state-of-the-art  methods.  We  applied  VBASS  to  congenital  heart  disease  (CHD)  and  autism  spectrum  disorder  (ASD),  identifying  several  novel  disease  risk  genes  along  with  their  associated  cell  types.Finally,  I  focused  on  predicting  the  functional  mechanisms  of  missense  variants  that  cause  diseases.  Pathogenic  missense  variants  may  act  through  different  modes  of  action  (e.g.,  gain-of-function  or  loss-of-function)  by  affecting  various  aspects  of  protein  function.  These  variants  may  result  in  distinct  clinical  conditions  requiring  different  treatments,  yet  current  computational  tools  cannot  distinguish  between  them  because  their  predictions  heavily  relied  on  evolutional  conservation  data.  The  recent  breakthrough  of  AI-powered  protein  structure  prediction  tools  provides  an  opportunity  to  address  this  challenge  because  the  functional  mechanisms  of  variants  is  intrinsically  embedded  in  its  structural  properties.  Therefore,  I  developed  a  deep  learning  method  called  PreMode.  PreMode  is  a  pretrained  SE(3)-equivariant  graph  neural  network  model  designed  to  capture  the  effects  of  missense  variants  from  their  structural  contexts  and  evolutionary  information.  I  pretrained  PreMode  using  labeled  pathogenicity  data  to  enable  the  model  to  learn  a  general  representation  of  variant  effects,  followed  by  protein-specific  transfer  learning  to  predict  mode-of-action  effects.  I  applied  PreMode  to  the  mode-of-action  predictions  of  17  genes  and  demonstrated  that  PreMode  achieved state-of-the-art  performance  compared  to  existing  models.  PreMode  has  various  applications,  including  identifying  novel  gain/loss-of-function  variants,  improving  the  study  design  of  deep  mutational  scans  and  optimization  in  protein  engineering.
■590    ▼aSchool  code:  0054.
■650  4▼aSystematic  biology
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aBiostatistics
■650  4▼aBioinformatics
■653    ▼aBirth  defects
■653    ▼aComputational  biology
■653    ▼aDevelopmental  disorders
■653    ▼aHuman  genetics
■653    ▼aMachine  learning
■690    ▼a0423
■690    ▼a0369
■690    ▼a0715
■690    ▼a0308
■71020▼aColumbia  University▼bCellular,  Molecular  and  Biomedical  Studies.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-05B.
■790    ▼a0054
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17164663▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books