MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017161863
■00520250211151455
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382785189
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31297033
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aHossain,  Intekhab.▼0(orcid)0000-0003-0895-8128
■24510▼aBiologically  Motivated  Artificial  Intelligence  for  Explainable  Gene  Regulatory  Dynamics
■260    ▼a[Sl]▼bHarvard  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a205  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Quackenbush,  John.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2024.
■520    ▼aModels  that  are  formulated  as  ordinary  differential  equations  (ODEs)  can  accurately  explain  temporal  gene  expression  patterns  and  promise  to  yield  new  insights  into  important  cellular  processes,  disease  progression,  and  intervention  design.  Learning  such  ODEs  is  challenging,  since  we  want  to  predict  the  evolution  of  gene  expression  in  a  way  that  accurately  encodes  the  causal  gene-regulatory  network  (GRN)  governing  the  dynamics  and  the  nonlinear  functional  relationships  between  genes.  Most  widely  used  ODE  estimation  methods  either  impose  too  many  parametric  restrictions  or  are  not  guided  by  meaningful  biological  insights,  both  of  which  impedes  scalability  and/or  explainability.  To  overcome  these  limitations,  we  developed  PHOENIX,  a  modeling  framework  based  on  neural  ordinary  differential  equations  (NeuralODEs)  and  Hill-Langmuir  kinetics,  that  can  flexibly  incorporate  prior  domain  knowledge  and  biological  constraints  to  promote  sparse,  biologically  interpretable  representations  of  ODEs.  We  test  accuracy  of  PHOENIX  in  a  series  of  in  silico  experiments  benchmarking  it  against  several  currently  used  tools  for  ODE  estimation.  We  also  demonstrate  PHOENIX's  flexibility  by  studying  oscillating  expression  data  from  synchronized  yeast  cells  and  assess  its  scalability  by  modelling  genome-scale  breast  cancer  expression  for  samples  ordered  in  pseudotime.  Finally,  we  show  how  the  combination  of  user-defined  prior  knowledge  and  functional  forms  from  systems  biology  allows  PHOENIX  to  encode  key  properties  of  the  underlying  GRN,  and  subsequently  predict  expression  patterns  in  a  biologically  explainable  way.  Having  developed  and  validated  PHOENIX,  we  next  attempt  to  obtain  very  sparse  representations  of  the  PHOENIX  model  in  order  to  aid  interpretability.  To  this  end,  we  explore  the  field  of  neural  network  sparsification  and  the  Lottery  Ticket  Hypothesis  (LTH).  We  argue  how  the  goal  of  sparsity  needs  to  be  conceptualized  conjunctively  with  the  goal  of  biological  meaning,  and  how  traditional  approaches  of  sparsification,  such  as  iterative  magnitude  pruning,  fail  to  bridge  these  two  objectives.  We  conjecture  that  biologically  meaningful  representations  can  be  obtained  by  leveraging  domain  knowledge  in  the  sparsification  process.  This  motivates  the  formulation  of  DASH,  a  domain-aware  neural  network  pruning  strategy.  We  use  DASH  to  engineer  an  algorithm  for  pruning  PHOENIX  and  demonstrate  how  this  leads  to  biologically  anchored  sparsification  in  silico.  We  benchmark  DASH  against  other  sparsification  strategies  on  both  simulated  and  real  world  data.  Finally,  we  apply  PHOENIX  and  DASH  to  three  different  case  studies  in  order  to  demonstrate  how  our  tools  can  be  used  to  understand  gene  regulation  in  the  context  of  lung  adenocarcinoma,  hematopoietic  stem  cell  differentiation,  and  Rituximab-treated  in  B  cells.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aBiostatistics
■650  4▼aBiophysics
■650  4▼aComputer  science
■650  4▼aBiology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aGene  expression
■653    ▼aOrdinary  differential  equations
■653    ▼aB  cells
■653    ▼aNeural  network
■653    ▼aBreast  cancer
■690    ▼a0308
■690    ▼a0786
■690    ▼a0984
■690    ▼a0306
■690    ▼a0369
■71020▼aHarvard  University▼bBiostatistics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161863▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books