MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017161118
■00520250211151312
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382759869
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31237368
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aDipali,  Shweta  S.▼0(orcid)0000-0002-4964-4822
■24510▼aCellular  and  Extracellular  Matrix  Mechanisms  Underlying  Ovarian  Aging
■260    ▼a[Sl]▼bNorthwestern  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a206  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Duncan,  Francesca  E.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Northwestern  University,  2024.
■520    ▼aAging  is  associated  with  cell  and  tissue  deterioration  that  contributes  to  impaired  organ  function  and  the  ovary  is  unique  in  that  it  is  the  first  organ  to  exhibit  overt  signs  of  aging.  Ovarian  aging  leads  to  infertility  due  to  decreased  gamete  quantity  and  quality,  but  also  results  in  blunted  endocrine  function,  which  can  have  adverse  effects  on  overall  health.  The  effects  of  female  reproductive  aging  are  well  characterized  at  the  level  of  the  gamete.  However,  gamete  quality  is  dependent  on  the  complex  microenvironment  of  the  ovarian  stroma.  The  overarching  goal  of  this  thesis  was  to  understand  cellular  and  extracellular  matrix  mechanisms  of  aging  centered  in  the  ovarian  stroma.  The  aging  ovary  becomes  fibrotic  and  stiff,  due  in  part  to  increased  collagen  and  decreased  hyaluronan.  Still,  the  ovarian  extracellular  matrix  (ECM)  is  composed  of  hundreds  of  proteins,  glycoproteins,  and  glycans.  In  Chapter  2,  we  discuss  our  use  of  label-free,  quantitative  proteomic  methods  to  gain  an  unbiased  and  comprehensive  profile  of  age-associated  changes  to  the  murine  ovarian  proteome  and  ECM.  We  identified  383  proteins  that  were  significantly  altered  in  the  mouse  ovary  with  age,  including  58  ECM  proteins.  Several  ECM  proteins  upregulated  with  age  were  previously  implicated  in  fibrosis  in  other  organs,  providing  a  list  of  candidates  for  future  studies  investigating  age-related  ovarian  fibrosis.  Pathways  regulating  DNA  metabolism  and  translation  were  downregulated  with  age,  whereas  pathways  involved  in  ECM  remodeling  and  immune  response  were  upregulated.  Our  findings  suggest  a  novel  interplay  between  the  ECM  and  the  immune  system  in  the  ovary,  in  addition  to  identifying  putative  markers  of  immune  populations  only  present  in  the  ovary  with  advanced  reproductive  age.  In  addition  to  ECM  components,  the  ovarian  stroma  is  also  composed  of  heterogenous  cell  populations  that  have  been  difficult  recapitulate  in  in  vitro  models.  In  Chapter  3,  we  discuss  our  establishment  of  a  novel  organoid model  of  the  ovarian  stroma.  Murine  ovarian  somatic  organoids  maintained  diverse  cell  populations,  produced  an  ECM,  and  secreted  hormones,  as  well  as  cytokines.  To  utilize  this  model  to  inform  mechanisms  of  aging,  we  generated  ovarian  organoids  from  young  and  old  mice  in  parallel  and  found  that  organoids  from  old  mice  exhibited  impaired  aggregation  and  decreased  growth.  Organoids  exhibited  age-dependent  alterations  to  relative  cell  composition  and  function,  including  attenuated  hormone  production  with  age.  Pathways  associated  with  the  actin  cytoskeleton  were  upregulated  in  primary  ovarian  somatic  cells  from  old  mice,  whereas  pathways  associated  with  cell  adhesion  were  downregulated.  These  findings  are  suggestive  of  an  ageassociated  increase  in  cytoskeletal  stiffness  and  in  fact,  pharmacologic  modulation  of  the  actin  cytoskeleton  partially  improved  aggregation  of  organoids  generated  from  old  mice.  Overall,  the  work  performed  in  this  thesis  has  identified  proteins  driving  ovarian  aging  phenotypes  for  further  investigation  and  potential  therapeutic  targeting.  Moreover,  we  have  created  an  in  vitro  model  of  the  ovarian  stroma  that  can  be  applied  to  study  ovarian  physiology  and  pathologies.  Lastly,  these  findings  have  revealed  cytoskeletal  stiffness  to  be  a  cellular  mechanism  contributing  to  ovarian  aging.
■590    ▼aSchool  code:  0163.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aAging
■650  4▼aPhysiology
■653    ▼aOrganoid
■653    ▼aOvarian  stroma
■653    ▼aOvary
■653    ▼aProteomics
■653    ▼aReproductive  aging
■690    ▼a0379
■690    ▼a0493
■690    ▼a0719
■71020▼aNorthwestern  University▼bDriskill  Graduate  Training  Program  in  Life  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0163
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161118▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books