MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017160434
■00520250211151019
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798383481912
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30996258
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aOlmos,  Victor  Hipolito.
■24510▼aGenetic  Background's  Influence  on  the  Pathogenesis  of  Spinocerebellar  Ataxia  Type  1  (SCA1)
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a180  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Lim,  Janghoo.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Yale  University,  2024.
■520    ▼aSpinocerebellar  ataxia  type  1  (SCA1)  is  a  rare,  dominantly  inherited  monogenic  neurodegenerative  disease  that  primarily  affects  the  Purkinje  cells  (PCs)  of  the  cerebellum.  Our  lab  utilizes  SCA1  as  a  model  to  unravel  the  complexity  that  is  neurodegeneration.  Neurodegeneration  has  long  been  a  challenge  due  to  the  interactions  of  multiple  cell  types,  various  disease-causing  genes,  and  degeneration  beyond  a  single  brain  region.  We  utilized  the  SCA1  82Q  B05  transgenic  model  (B05)  which  expresses  the  disease-causing  gene,  ATAXIN-1  (ATXN1),  only  in  the  PCs  of  the  cerebellum.  This  mouse  model  recapitulates  the  disease  phenotypes  seen  in  human  patients  and  allows  us  to  investigate  whether  mouse  genetic  background  can  modify  the  pathogenesis  of  SCA1,  and  whether  these  findings  can  be  applied  to  the  field  of  neurodegeneration  as  a  whole.In  the  first  chapter,  I  provide  an  in-depth  introduction  of  SCA1  phenotype,  affected  brain  regions,  and  highlight  the  various  mouse  models  that  have  been  generated  to  study  SCA1.  I  conclude  that  there  have  been  differences  in  the  expression  of  motor  loss  in  these  mouse  models  including  within  models,  and  that  the  difference  may  lie  in  the  genetic  background  of  these  mice.  In  the  second  chapter,  I  propose  the  generation  of  a  new  SCA1  B05  mouse  model  which  retains  the  disease  causing  ATXN1  gene  while  also  having  a  genetically  distinct  background.  Here  I  characterize  the  expression  of  Ataxin-1  at  both  the  RNA  and  protein  level  at  four  distinct  time-points  (5-,  12-,  20-,  and  52-weeks  of  age)  and  show  that  they  are  similar  and  can  be  an  apt  comparison  in  the  chapters  that  follow.  In  the  third  chapter,  I  perform  an  in-depth  analysis  of  the  motor  behavior  over  time  using  various  methods  that  are  standard  in  the  field.  I  further  show  the  results  from  immunofluorescent  imaging  (IF)  of  the  cerebellum  of  SCA1  mice  over  four  time-points  to  measure  how  much  neurodegeneration  has  occurred  at  each  time-point  and  over  time.  The  motor  loss  and  neurodegenerative  phenotype  of  these  SCA1  backgrounds  are  compared  and  the  similarities  and  differences  of  the  pathogenic  findings  are  further  addressed  through  an  analysis  of  the  molecular  changes  that  occur  in  SCA1.  I  conclude  that  genetic  background  can  affect  SCA1  pathogenesis  in  both  motor  loss  and  neurodegeneration.  In  the  fourth  chapter,  I  describe  my  investigations  of  the  molecular  changes  that  are  occurring  in  SCA1  pathogenesis.  We  performed  a  traditional  analysis  of  differentially  expressed  genes  (DEGs)  as  well  as  an  analysis  of  misregulated  alternatively  spliced  (mAS)  RNA.  We  were  the  first  to  show  that  mAS  events  occur  in  SCA1.  We  observed  shared  transcriptomic  changes  in  ion  channel  genes  to  be  the  most  affected  across  time-points  and  backgrounds  in  both  DEG  and  mAS  data  sets.  Analysis  of  the  unique  DEGs  helped  to  show  the  molecular  pathways  which  may  be  causative  of  neurodegeneration  of  the  molecular  layer  in  the  FVB  background  and  protective  in  the  F1  background.  Analysis  of  unique  SE  mAS  events  showed  that  misregulation  of  protein  localization  occurred  at  the  same  time-points  when  motor  loss  is  first  observed  in  each  background.  Whether  misregulation  of  protein  localization  proteins  is  causative  for  motor  loss  should  be  further  investigated.  Taken  together,  these  data  proves  that  mouse  genetic  background  can  modify  SCA1  pathogenesis  in  both  motor  function  and  neurodegeneration  phenotypes.  Analysis  of  the  molecular  changes,  both  DEGs  and  mAS  events,  are  crucial  to  understand  how  and  why  SCA1  pathogenesis  is  modified  due  to  mouse  genetic  background.  Both  the  shared  and  unique  transcriptionally  affected  pathways  are  important  in  understanding  which  pathways  are  involved  in  the  progressive  degeneration  seen  on  both  backgrounds,  and  which  pathways  are  involved  in  the  modification  of  the  expression  of  neurodegeneration  on  each  genetic  background.  Modification  of  disease  pathology  due  to  changes  in  genetic  background  is  not  limited  to  SCA1,  and  therefore  the  role  of  mouse  genetic  background  should  be  investigated  in  other  neurodegenerative  genetic  diseases.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aBiology
■653    ▼aCAG
■653    ▼aNeurodegeneration
■653    ▼aSpinocerebellar  ataxia  type  1
■653    ▼aSplicing
■690    ▼a0306
■71020▼aYale  University▼bGenetics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-01B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160434▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서