MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017164877
■00520250211153057
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798384067528
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31649327
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aPlau,  Jacqueline.
■24510▼aLigand  Interactions  and  Conformational  Dynamics  of  Cellular  Retinol-Binding  Proteins:  Implications  for  Ocular  and  Intestinal  Health
■260    ▼a[Sl]▼bCase  Western  Reserve  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a220  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-04,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Golczak,  Marcin.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Case  Western  Reserve  University,  2024.
■520    ▼aRetinol‐binding  proteins  play  a  pivotal  role  for  the  regulation  of  the  retinoid  metabolism,  thereby  influencing  crucial  physiological  processes  such  as  vision,  cell  division,  organogenesis,  and  immunity.  Dysregulation  of  retinoid  metabolism  can  lead  to  a  variety  of  pathologies,  ranging  from  retinal  diseases  to  unfavorable  metabolic  changes.  Studying  the  interactions  of  retinol‐binding  proteins  with  their  ligands  not  only  enhances  our  understanding  of  retinoid  metabolism  regulation,  but  also  presents  opportunities  for  therapeutic  intervention.  This  study  centers  on  two  cellular  retinol‐binding  proteins  (CRBPs),  namely  CRBP1  and  CRBP2.  CRBP1  is  being  explored  in  the  context  of  therapeutic  application  in  specific  ocular  diseases,  while  CRBP2s's  investigation  centers  on  its  newly  found  role  as  a  binding  protein  of  monoacylglycerol  (MAGs)  and  N‐acylethanolamine.  This  investigation  establishes  relationships  between  non‐retinoid  compounds  and  their  interaction  with  CRBPs,  revealing  the  interplay  between  ligand  affinity,  specificity,  and  protein  dynamics.In  the  context  of  prevalent  ocular  diseases  such  as  age‐related  macular  degeneration  and  Stargardt  disease,  a  potential  target  for  beneficially  altering  the  ocular  retinoid  metabolism  is  CRBP1,  the  main  transporter  for  all‐trans‐retinol  in  the  eye.  Inhibition  of  CRBP1  has  been  shown  to  protect  mouse  retinas  from  light‐induced  photoreceptor  damage.  In  search  for  competitive  non‐retinoid  inhibitors  of  CRBP1,  a  high‐throughput  screening  was  conducted.  Using  X‐ray  crystallography,  hydrogen‐deuterium  exchange  mass  spectrometry,  and  molecular  dynamics  simulations,  we  studied  the  interaction  mechanisms  and  conformational  changes  of  CRBP1  with  the  newly  discovered  inhibitors.  These  studies  provide  evidence  for  the  functional  significance  of  the  "closed"  conformation  of  CRBP1  and  established  the  molecular  foundation  for  understanding  high‐affinity  interactions  of  non‐retinoid  ligands  with  this  protein.  To  validate  CRBP1  as  a  therapeutic  target,  CRBP1  deficient  (Rbp1‐/‐  )  mice  were  crossed  with  Abca4‐/‐  Rdh8‐/‐  mice,  which  functions  as  a  model  for  Stargardt  disease,  displaying  irreversible  accumulation  of  bisretinoids,  specifically  pyridinium  bisretinoid  (A2E).  The  resulting  triple  knockout  mice  Abca4‐/‐  Rdh8‐/‐  Rbp1‐/‐  mice  displayed  significantly  less  A2E  accumulation  than  Abca4‐/‐  Rdh8‐/‐  mice,  providing  a  genetic  validation  of  CRBP1  as  a  therapeutic  target  for  the  pharmacological  treatment  of  retinal  degenerative  diseases.Although  CRBP2  is  known  to  be  the  main  facilitator  of  dietary  retinoid  uptake  and  transport  in  the  small  intestine,  recent  findings  indicate  it  also  interacts  with  non‐  retinoids  such  as  MAGs  and,  lipid  signaling  molecules,  such  as  2‐arachidonoylglycerol.  To  investigate  the  role  of  CRBP2  in  the  metabolism  of  MAGs,  a  high‐throughput  screen  was  performed  to  map  the  interactome  for  this  lipid‐binding  protein.  The  results  provide  evidence  for  the  selective  interaction  of  CRBP2  with  a  subset  of  endogenous  non‐retinoid  ligands  with  its  highest  affinity  for  sn‐1  and  sn‐2  MAGs  that  contain  polyunsaturated  C18‐C20  acyl  chains.  Additionally,  the  structure‐affinity  relationship  for  selected  lipids  was  thoroughly  investigated.  Further  elucidation  of  the  molecular  basis  for  the  binding  specificity  was  provided  by  analyzing  high‐resolution  crystal  structures  of  CRBP2  in  complex  with  derivatives  of  MAGs.  Finally,  T51  and  V62  were  identified  as  key  amino  acids  in  CRBP2  that  enable  the  broadening  of  ligand  selectivity  to  MAGs,  contrary  to  CRBP1.  Thus,  this  study  provides  the  molecular  framework  for  understanding  the  lipid  selectivity  and  diverse  functions  of  CRBPs  in  controlling  lipid  homeostasis.Overall,  this  investigation  sheds  light  on  the  structure  and  binding  relationships  of  CRBPs  through  the  in‐depth  analysis  of  CRBP1  and  CRBP2  bound  non‐retinoids  and  discusses  implications  for  retinoid  homeostasis  and  lipid  metabolism.
■590    ▼aSchool  code:  0042.
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aImmunology
■653    ▼aImmunity
■653    ▼aCellular  retinol‐binding  proteins
■653    ▼aStargardt  disease
■653    ▼aMonoacylglycerol
■690    ▼a0419
■690    ▼a0982
■690    ▼a0572
■690    ▼a0719
■71020▼aCase  Western  Reserve  University▼bPharmacology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-04B.
■790    ▼a0042
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17164877▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서