MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798384015864
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31488397
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aClevenger,  Margarette.▼0(orcid)0009-0001-1305-6308
■24510▼aMolecular  Mechanisms  of  Epithelial  Contribution  to  the  Pathogenesis  of  Eosinophilic  Esophagitis:  From  Single  Cell  Transcriptomics  to  the  Generation  of  a  New  Experimental  Mouse  Model
■260    ▼a[Sl]▼bNorthwestern  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a179  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Gottardi,  Cara.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Northwestern  University,  2024.
■520    ▼aEosinophilic  esophagitis  (EoE)  is  an  esophageal  immune-mediated  disease  characterized  by  eosinophilic  inflammation  and  epithelial  remodeling,  including  basal  cell  hyperplasia  (BCH).  Although  BCH  is  known  to  correlate  with  disease  severity  and  with  persistent  symptoms  in  patients  in  histological  remission,  the  molecular  processes  driving  BCH  remain  poorly  defined.  Here,  we  demonstrated  that  BCH  is  predominantly  characterized  by  an  expansion  of  non-proliferative  suprabasal  cells  that  are  still  committed  to  early  differentiation.  Furthermore,  we  discovered  that  suprabasal  and  superficial  esophageal  epithelial  cells  retain  progenitor  identity  programs  in  EoE,  which  was  evidenced  by  increased  quiescent  cell  identity  scoring  and  the  enrichment  of  signaling  pathways  regulating  stem  cell  pluripotency.  Enrichment  and  trajectory  analyses  identified  SRY  (sex-determining  region  Y)-box  2  (SOX2)  and  Kruppel-like  factor  5  (KLF5)  as  potential  drivers  of  the  increased  quiescent  identity  and  epithelial  remodeling  observed  in  EoE.  Notably,  these  alterations  were  not  observed  in  gastroesophageal  reflux  disease  (GERD).  Future  studies  characterizing  esophageal  epithelial  transcriptomic  changes  in  EoE  patients  treated  with  Dupilimab  will  determine  whether  SOX2  and  KLF5  overexpression  and  downstream  epithelial  remodeling  are  IL-13  dependent.  These  findings  offer  further  insights  into  the  differentiation  process  in  EoE,  underscore  the  distinct  characteristics  of  suprabasal  and  superficial  esophageal  epithelial  cells  in  the  disease,  and  emphasize  the  epithelium  as  a  potential  target  for  future  EoE  treatments.The  use  of  mouse  models  allows  for  the  faithful  replication  of  various  temporal  aspects  of  EoE  pathology,  including  allergic  sensitization,  esophageal  antigen  exposure,  and  the  development  of  the  innate  and  adaptive  immune  response.  Further,  mouse  models  enable  the  investigation  of  key  molecular  and  cellular  mechanisms  underlying  EoE  development  and  progression  and  provides  a  platform  for  testing  putative  therapeutic  interventions.  Current  mouse  models,  while  having  provided  meaningful  contributions  to  the  field,  often  fail  to  capture  the  entirety  of  human  disease  features,  particularly  concerning  epithelial  alterations.  Without  a  model  that  faithfully  replicates  these  aspects,  elucidating  the  molecular  drivers  behind  basal  cell  hyperplasia  and  assessing  treatments  targeted  to  the  esophageal  epithelium  remain  challenging.The  esophageal  epithelium  is  a  central  driver  of  EoE  disease  and  esophageal  epithelial-specific  genes  harbor  many  of  the  genetic  risk  factors  for  EoE  development.  It  is  possible  that  altered  epithelial  signaling  is  required  for  the  development  of  a  robust  and  accurate  mouse  model  of  EoE.  We  observed alterations  in  nuclear  factor  kappa-light-chain-enhancer  of  activated  B  cells  (NF-κB)  signaling  in  human  EoE  mucosal  biopsies,  a  pathway  that  acts  as  a  central  signaling  nexus  in  inflammatory  responses  and  governs  essential  biological  processes  crucial  for  maintaining  homeostasis,  encompassing  inflammation,  immunity,  and  cell  survival.  Dysregulation  of  this  pathway  has  been  linked  to  various  inflammatory  diseases  and  cancers.  To  address  a  possible  role  of  canonical  NF-κB  in  EoE  pathogenesis,  conditional  knockout  of  inhibitor  of  nuclear  factor  kappa-B  kinase  subunit  beta  (Ikkβ)  knockout  was  induced  in  esophageal  epithelial  cells  in  mice  sensitized  with  MC903/Ovalbumin  (OVA),  followed  by  intraesophageal  OVA  challenge  (IkkβEEC-KO/EoE).  Notably,  this  model  faithfully  recapitulated  key  histological  and  transcriptional  features  observed  in  human  EoE  patients,  encompassing  inflammatory  components,  fibrosis,  and  a  comprehensive  representation  of  epithelial  alterations,  including  the  presence  of  intraepithelial  eosinophils,  eosinophil  microabscesses,  intracellular  space  dilatation,  basal  cell  hyperplasia,  and  the  presence  of  dyskeratotic  epithelial  cells.  These  findings  suggest  a  role  of  altered  IKKβ/NF-κB  signaling  in  EoE  pathogenesis.  Finally,  extensive  histological  and  transcriptomic  comparison  of  the  IkkβEEC-KO/EoE  mouse  model  to  human  EoE  establishes  the  model  as  a  promising  platform  for  the  study  of  epithelial  alterations  and  epithelial-targeted  treatments  in  EoE.
■590    ▼aSchool  code:  0163.
■650  4▼aBiology
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aImmunology
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■690    ▼a0379
■690    ▼a0982
■690    ▼a0369
■71020▼aNorthwestern  University▼bDriskill  Graduate  Training  Program  in  Life  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-02B.
■790    ▼a0163
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17163431▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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