MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)OhioLINKosu1683312236471935
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aXu,  Zan  Susan.
■24510▼aInvestigating  the  Molecular  Mechanisms  Underlying  Pyridazine-Derivatives  Enhanced  Functional  and  Structural  Plasticity  of  the  Tripartite  Synapse
■260    ▼a[Sl]▼bThe  Ohio  State  University▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a123  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Lin,  Chien-liang  Glenn.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  Ohio  State  University,  2023.
■520    ▼aAlzheimer's  disease  (AD)  affects  ~50  million  people  worldwide  and  still  lacks  effective  therapeutic  options.  Studies  indicate  that  loss  of  tripartite  glutamatergic  synapses  is  the  major  correlate  of  cognitive  impairment  in  AD.  The  tripartite  synapse  consists  of  a  presynaptic  terminal,  a  postsynaptic  spine,  and  a  perisynaptic  astrocytic  process  (PAP)  that  sheaths  the  synapse,  enabling  communication  between  neuron-neuron  and  neuron-astrocyte.  Restoring  tripartite  glutamatergic  synapse  is  a  potential  therapeutic  strategy  for  AD.  Our  laboratory  has  discovered  and  developed  a  novel  pyridazine-derivative  compound  series  that  can  enhance  the  structure  and  function  of  tripartite  glutamatergic  synapses.  We  have  demonstrated  that  our  compounds  can  effectively  restore  tripartite  glutamatergic  synapses  and  significantly  improve  cognitive  functions  in  two  mouse  models  of  AD.  We  have  developed  an  optimized  compound  with  good  CNS  drug  properties  as  clinical  candidate  for  clinical  trial  studies.  However,  the  molecular  mechanisms  of  action  of  our  compounds  remain  to  be  fully  elucidated.  My  dissertation  research  focuses  on  how  our  clinical  candidate  compound  strengthens  tripartite  glutamatergic  synapses.  First,  we  investigated  the  initial  effect  of  the  compound  on  the  plasma  membrane  of  the  tripartite  synapse.  Our  findings  indicate  that  this  compound  mediates  a  set  of  proteins  localized  to  the  plasma  membrane  of  the  PAP  and  synapse,  leading  to  an  enhancement  of  intercellular  communication.  This  effect  is  dependent  on  PKA  activation.  Through  proteomic  analysis,  we  identified  morphological  changes,  protein  translation  increases,  and  alterations  in  synaptic  transmission  as  potential  events  occurring  after  compound  mediated  protein  localization,  indicating  that  these  events  are  the  outcome  of  enhanced  intercellular  communication.  This  study  is  presented  in  Chapter  2.  Second,  we  investigated  if  the  compound  enhances  intercellular  communication  at  the  tripartite  synapse  by  increasing  the  release  of  extracellular  vesicles  (EVs).  We  first  established  the  procedures  to  isolate  EVs  from  mouse brains  as  well  as  from  the  medium  of  primary  cultures  prepared  from  embryonic  brains.  We  then  investigated  the  effects  of  the  compound  on  EV  release  in  both  in  vivo  and  in  vitro  paradigms.  We  observed  increased  the  release  of  EVs  after  compound  treatment  in  both  paradigms.  This  study  is  presented  in  Chapter  3.  Third,  we  studied  the  impact  of  our  compound  on  tripartite  synapse  ultrastructure  in  hippocampus  using  a  three-dimensional  analysis  from  volume  electron  microscope  images.  We  found  that  the  compound  increased  the  size  of  tertiary  apical  dendrites,  the  volume  of  mushroom  spines,  the  proportion  of  mushroom  spines  containing  spine  apparatus,  and  alterations  in  the  spine  distribution  across  the  surface  area  of  tertiary  dendrites.  We  also  observed  an  increase  in  the  number  of  PAP  interacting  with  the  mushroom  spines  as  well  as  the  size  of  the  PAP  in  contact  with  the  spines.  Electrophysiological  studies  show  increased  long-term  potentiation  following  compound  treatment.  This  study  is  present  in  Chapter  4.  In  conclusion,  this  dissertation  presents  evidence  of  compound  enhances  intercellular  communication  between  astrocyte  and  neuron  and  provides  direct  evidence  that  the  compound  enhances  the  structural  and  functional  plasticity  of  the  tripartite  synapse.
■590    ▼aSchool  code:  0168.
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aPsychology
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aCognitive  psychology
■653    ▼aAlzheimer's  disease
■653    ▼aTripartite  synapse
■653    ▼aSmall  molecule
■653    ▼aElectron  microscopy
■653    ▼aExtracellular  vesicles
■690    ▼a0317
■690    ▼a0621
■690    ▼a0564
■690    ▼a0633
■71020▼aThe  Ohio  State  University▼bNeuroscience  Graduate  Studies  Program.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-02B.
■790    ▼a0168
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359737▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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