MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357869
■00520260202103611
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798315733461
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32043343
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aMorris,  Rylie  Kathleen.
■24510▼aExploring  the  Activity  of  Peptide  Agonists  of  Class  B  GPCRs  With  Sidechain  Appendages
■260    ▼a[Sl]▼bThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a633  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Gellman,  Samuel  H.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Wisconsin  -  Madison,  2025.
■520    ▼aThis  thesis  describes  a  series  of  class  B  GPCR  peptide  derivatives  with  sidechain  appendages.  I  will  refer  to  these  molecules  as  "appendage  peptides."  One  set  of  peptides  had  the  appendage  placed  at  position  17  in  the  GLP-1  sequence.  The  GLP-1  position  17  appendage  peptides  exhibited  decreased  maximal  recruitment  of  β-arrestin  1,  β-arrestin  2,  and  GRK2  to  the  receptor  (GLP-1R),  relative  to  the  native  hormone  GLP-1.  Despite  these  functional  changes,  the  appendage  peptides  remained  potent  agonists,  i.e.,  potent  stimulators  of  intracellular  production  of  the  second  messenger  cAMP,  which  is  mediated  by  the  GS  heterotrimer.  The  appendage  peptides  are  partial  agonists  of  the  β-arrestin-mediated  GPCR  pathway  and  full  agonists  of  the  G  protein-mediated  pathway.  Placing  the  same  appendage  at  other  positions  in  the  GLP-1  sequence  does  not  have  the  same  effect.  Another  set  of  peptides  shows  that  the  appendage  peptides  are  multi-receptor  agonists  of  class  B  GPCRs.  Each  appendage  peptide  is  a  derivative  of  a  natural  peptide  hormone  with  a  non-canonical  modification  at  one  site.  In  the  most  interesting  cases,  the  appendage  allows  the  derivative  to  activate  a  GPCR  that  is  not  activated  by  the  natural  hormone.  This  new  activity  is  weak  (~1000-10,000-fold  less  potent  than  the  GPCR's  native  agonist),  but  the  peptide  design  represents  a  previously  unknown  method  for  creating  multi-agonists.  I  show  that  GLP-1  derivatives  can  gain  activity  at  the  GIPR  and  GLP-2R,  that  GIP  derivatives  can  gain  activity  at  the  GLP-1R,  GCGR,  and  GLP-2R,  and  that  GCG  derivatives  can  gain  activity  at  the  GIPR  (GCG  is  a  dual  agonist  of  the  GLP-1R  and  GCGR).  We  hypothesize  that  the  appendage  peptides  take  advantage  of  previously  unknown  binding  sites  in  GPCRs.  We  hypothesize  that  the  GPCR  binding  sites  contain  a  set  of  specific  residues  with  which  an  appendage  can  have  optimal  binding  interactions.  These  proposed  sites  lie  just  beyond  proteinogenic  amino  acid  sidechain  reach  and  may  exist  in  other  unexamined  class  B  GPCRs.  Discovering  new  binding  sites  in  class  B  GPCRs  may  lead  to  more  opportunities  for  exploring  class  B  GPCR  peptide  agonist  activity.
■590    ▼aSchool  code:  0262.
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aOrganic  chemistry
■653    ▼aAgonist
■653    ▼aAllosteric
■653    ▼aBitopic  ligands
■653    ▼aOrthosteric  binding
■653    ▼aPeptide
■690    ▼a0485
■690    ▼a0487
■690    ▼a0490
■71020▼aThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-11B.
■790    ▼a0262
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357869▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서