MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357886
■00520260202103613
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798315733874
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32043908
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aBrittin,  Nathaniel  Jacob.
■24510▼aComputational  Metabolomics  for  Bioactivity-Driven  Classification  in  Natural  Products  Drug  Discovery  and  Opioid  Detection
■260    ▼a[Sl]▼bThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a175  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Bugni,  Tim  S.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Wisconsin  -  Madison,  2025.
■520    ▼aThe  rise  of  multidrug-resistant  (MDR)  pathogens  and  the  proliferation  of  synthetic  opioids  pose  urgent  threats  to  global  health,  demanding  innovative  approaches  in  both  drug  discovery  and  forensic  analysis.  This  dissertation  presents  a  multidisciplinary  framework  that  leverages  high-resolution  mass  spectrometry,  yeast  chemical  genomics  (YCG),  and  machine  learning  (ML)  to  address  these  dual  challenges  across  two  different  but  connected  domains:  natural  product  discovery  and  clinical  toxicology  (Chapter  1).To  accelerate  the  identification  of  structurally  novel  and  mechanistically  distinct  antifungal  agents,  we  developed  a  high-throughput  screening  pipeline  that  integrates  LC-MS/MS-based  metabolomics  with  YCG  profiling  (Chapter  2).  Nearly  40,000  bacterial  extract  fractions  from  diverse  microbiomes  were  screened  for  antifungal  activity,  with  hits  prioritized  based  on  both  chemical-genetic  interaction  signatures  and  computational  metabolomics  identifications.  This  dual-platform  approach  enabled  functional  dereplication  by  linking  mass  spectral  features  to  both  known  drug  classes  and  unexplored  bioactive  compounds,  streamlining  the  prioritization  of  lead  scaffolds  for  further  development.To  further  enhance  the  dereplication  and  prioritization  of  small  molecules,  we  trained  ML  classifiers  on  in-silico  MS/MS  fingerprints  to  assign  natural  products  to  21  pharmacophore-defined  drug  classes  (Chapter  3).  These  classifiers  achieved  93%  accuracy  in  multiclass  tasks  and  consistently  outperformed  state-of-the-art  tools  (e.g.,  CANOPUS)  across  in-silico,  GNPS,  and  experimental  datasets.  When  applied  to  microbial  extracts,  the  models  enabled  rapid  classification  of  bioactivity,  even  in  the  absence  of  direct  structural  matches,  expanding  the  accessible  chemical  and  functional  space  for  antimicrobial  discovery.The  second  major  focus  of  this  dissertation  is  the  development  of  ML-based  models  for  opioid  detection  from  clinical  LC-MS/MS  data  (Chapter  4).  Classifiers  for  morphinan,  fentanyl,  and  nitazene  opioids  were  trained  on  simulated  molecular  fingerprints  and  validated  using  GNPS  spectra,  CDC  FAS  Kit  reference  materials,  and  anonymized  clinical  blood  and  urine  samples.  Morphinan  and  fentanyl  models  demonstrated  exceptional  performance,  increasing  compound  detection  and  sample  coverage  by  90-600%  and  33-400%,  respectively,  compared  to  traditional  spectral  library  searches.  Although  the  nitazene  classifier  performed  well  in  controlled  settings,  clinical  application  highlighted  the  need  for  improved  coverage  and  training  data.Collectively,  these  studies  illustrate  how  integrating  high-resolution  metabolomics  with  machine  learning  and  functional  genomics  can  transform  both  small  molecule  discovery  and  public  health  surveillance,  enabling  scalable,  structure-informed  detection  of  bioactive  natural  products  and  emerging  synthetic  opioids.
■590    ▼aSchool  code:  0262.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aComputational  chemistry
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aAnalytical  chemistry
■653    ▼aChemical  genomics
■653    ▼aDrug  discovery
■653    ▼aMachine  learning
■653    ▼aMass  spectrometry
■653    ▼aMetabolomics
■653    ▼aNatural  products
■690    ▼a0572
■690    ▼a0485
■690    ▼a0219
■690    ▼a0486
■690    ▼a0715
■71020▼aThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼bPharmaceutical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-11B.
■790    ▼a0262
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357886▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books