MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
■001000017360612
■00520260202105555
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798263399580
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32315877
■035    ▼a(MiAaPQ)GeorgiaTech76848
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.042
■1001  ▼aMoreno,  Sebastian  Gonzalo  Huayamares.
■24510▼aTranslational  Design  of  Lipid  Nanoparticles  to  Deliver  Mrna  Therapies  to  Solid  Tumors  and  to  the  Lungs
■260    ▼a[Sl]▼bGeorgia  Institute  of  Technology▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a163  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-05,  Section:  A.
■500    ▼aAdvisor:  Dahlman,  James  E.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Georgia  Institute  of  Technology,  2023.
■520    ▼aLipid  nanoparticles  (LNPs)  are  a  clinically  relevant  way  to  deliver  therapeutic  mRNA  in  patients.  Major  milestones  for  LNP-RNA  drugs  include  the  Food  and  Drug  Administration  (FDA)  approval  of  Alnylam's  ONPATTRO®  in  2018  for  treating  liver  genetic  disease  following  systemic  administration  as  well  as  the  unprecedentedly  fast  Emergency  Use  Approval  (EUA)  of  Moderna's  SPIKEVAX®  and  Pfizer-BioNTech's  COMIRNATY®  in  2020  for  vaccination  against  COVID-19.  Despite  the  success  of  this  novel  class  of  therapies  for  rare  genetic  diseases  in  the  liver  and  respiratory  infectious  diseases,  the  full  potential  of  LNP-RNA  drugs  for  other  indications  is  still  being  unveiled.LNP-RNA  drugs  to  treat  solid  tumors  are  yet  to  be  approved  but  highly  anticipated,  given  that  oncology  has  consistently  been  the  dominant  indication  among  new  FDA  approvals  and  investigational  therapies  in  clinical  development  for  the  past  five  years.  In  this  work,  I  sought  to  improve  mRNA  delivery  to  solid  tumors  through  systemic  and  localized  administration.  As  part  of  my  first  aim,  I  used  high-throughput  LNP  screening  assays  to  identify  an  LNP  that  can  functionally  deliver  mRNA  to  human  head  and  neck  squamous  cell  carcinoma  (HNSCC)  solid  tumors  in  vivo  while  minimizing  off-target  delivery  to  the  liver.  For  my  second  aim,  I  investigated  the  intratumoral  delivery  of  mRNA  via  LNPs.  Using  stereo-pure  and  scalable  ionizable  lipids,  I  formulated  and  screened  LNPs  administered  intratumorally.  The  best-performing  LNP  was  then  used  to  deliver  purine  nucleoside  phosphorylase  (PNP)-encoding  mRNA  intratumorally.  In  combination  with  fludarabine  phosphate  as  a  prodrug,  this  elicited  cytoreductive  anti-tumor  effects  that  resulted  in  regression  of  patient-derived  xenograft  (PDX)  HNSCC  solid  tumors  in  vivo.Additionally,  I  studied  mRNA  delivery  to  solid  tumors  on  a  multi-omic  level  using  singlecell  RNA  sequencing  (scRNA-seq)  and  identified  pathways  and  upregulated  genes  related  to  this  therapeutic  modality.  Finally,  for  my  third  aim,  I  designed  translational,  clinically  relevant  LNPs  to  deliver  therapeutic  mRNA  to  the  respiratory  airway  via  nebulization.  The  nebulization  process  exerts  strains  on  LNP-mRNA  drugs  that  reduce  mRNA  functional  expression,  which  may  have  caused  Translate  Bio's  nebulized  LNP-mRNA  drug  candidate  to  fail  at  improving  lung  function  in  cystic  fibrosis  patients  during  their  Phase  I/II  clinical  trial  in  2021.  Here,  I  engineered  LNPs  for  enhanced  functional  delivery  of  mRNA  via  nebulization  while  keeping  them  translationally  relevant.  These  improved  LNPs  were  then  used  to  deliver  a  therapeutically  relevant  mRNA  cargo  to  develop  an  LNP-mRNA  therapy  for  the  treatment  of  pulmonary  alveolar  proteinosis.
■590    ▼aSchool  code:  0078.
■650  4▼aGene  therapy
■650  4▼aMetastasis
■650  4▼aMortality
■650  4▼aCancer  therapies
■650  4▼aBioluminescence
■650  4▼aCholesterol
■650  4▼aGenomes
■650  4▼aOncology
■650  4▼aFlow  cytometry
■650  4▼aMetabolism
■650  4▼aLipids
■650  4▼aLungs
■650  4▼aDrug  dosages
■650  4▼aPatients
■650  4▼aCells
■650  4▼aLiver
■650  4▼aHerpes  viruses
■650  4▼aClinical  trials
■650  4▼aDesign
■650  4▼aAdenoviruses
■650  4▼aVectors  (Biology)
■650  4▼aTumors
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aVirology
■690    ▼a0389
■690    ▼a0992
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■690    ▼a0572
■690    ▼a0720
■71020▼aGeorgia  Institute  of  Technology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-05A.
■790    ▼a0078
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17360612▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books