MARC

 008260203s2023        us                              c    eng  d
■001000017365898
■00520260209102851
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798291564158
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32271389
■035    ▼a(MiAaPQ)httphdlhandlenet2142121477
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aEmon,  Md.  Abul  Bashar.
■24510▼aTowards  Understanding  the  Role  of  Cellular  Force  in  Cancer  Progression
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Illinois  at  Urbana-Champaign▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a163  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Saif,  Taher.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Illinois  at  Urbana-Champaign,  2023.
■520    ▼aCell  generated  force  plays  critical  roles  in  regulating  tissue  mechanics  and  functions  during  many  physiological  and  pathological  processes.  In  the  tumor  microenvironment  (TME),  cancer  cells  recruit  and  transform  the  stromal  fibroblasts  into  cancer  associated  fibroblasts  (CAFs)  that  become  highly  contractile.  Increased  CAF  contractility  increases  mechanical  stiffness  of  the  extracellular  matrices  (ECM)  in  the  stroma  and  helps  the  cancer  cells  to  metastasize.  This  doctoral  research  focused  on  how  the  TME  stiffness  and  CAF  contractility  change  with  time;  and  how  this  process  regulates  pro-metastatic  crosstalk  between  CAFs  and  cancer  cells.The  first  challenge  in  the  study  was  measuring  cell  force  for  an  extended  period  of  time  using  monochromatic  light  for  traction  force  microscopy.  It  was  found  that  light  adversely  affects  the  CAFs  and  relaxes  their  contractility.  To  avoid  photo-toxicity,  we  sought  to  find  a  light  intensity  that  is  safe  for  long  exposure  during  experiments.  After  rigorous  investigation  of  cell  traction  relaxation  with  intensity  and  wavelength  sweep,  we  determined  dose-independent  threshold  intensities  for  common  wavelengths  used  in  microscopy.  The  safe  imaging  protocol  enabled  us  to  measure  cell  contractility  and  examine  the  role  of  CAF  force  in  metastasis  of  colorectal  cancer  (CRC).  We  controlled  cell  force  by  tuning  substrate  stiffness  (elastic  modulus,  E  =  1,  10  and  40  kPa)  and  found  that  CAF  contractility  increases  with  increasing  stiffness.  Genome-wide  transcriptome  analyses  identified  that  higher  force  upregulates  expressions  of  pro-metastatic  genes  such  as  TGF棺,  ILs,  FGFs,  CXCLs;  and  pathways  linked  to  Yes  Associated  Protein  (YAP).  Remarkably,  we  found  that  activin  A  (a  cytokine  from  the  TGF棺  family)  secretion  by  the  CAFs  highly  increases  with  elevated  cell  force.  We  also  found  that  CAF-secreted  activin  A  induces  cancer  cell  migration  and  epithelial  to  mesenchymal  transition  (EMT),  indicating  that  increased  TME  stiffness  leads  to  force-mediated  activin  A  signaling.  These  experiments  provided  novel  insights,  with  the  limitation  of  having  cells  on  2D  substrates.  However,  cells  in  the  TME  generate  traction  on  the  surrounding  three-dimensional  matrices  that  change  with  time.  There  was  no  method  available  to  directly  quantify  single-cell  forces  and  matrix  remodeling  in  3D.  To  address  this  gap,  we  microfabricated  a  high-resolution  sensor  that  hosts  a  3D  tissue  formed  by  self-assembly  of  cells  and  ECM.  This  sensor  can  measure  cell  forces  (with  1-nN  resolution)  and  changes  in  the  tissue  stiffness.  We  measured  single  and  multicellular  force  dynamics  and  found  that  CAF/cancer  cell  co-culture  significantly  increased  ECM  (collagen  I)  stiffness.  This  provided  evidence  that  crosstalk  between  cancer  cells  and  CAFs  facilitates  matrix  remodeling  and  metastatic  progression.  Enabled  by  the  sensor,  we  explored  the  biomolecular  origin  of  cell  response  to  stiffness/force  in  3D  and  tested  the  hypothesis  that  CAF-cancer  cell  crosstalk  is  sustained  by  force-activated  YAP  (a  transcription  co-activator  that  controls  critical  oncogenes  including  TGF棺).  YAP  is  mechanosensitive;  however,  mechanical  activation  of  YAP  remains  unclear.  To  understand  the  mechanism  of  YAP  activation,  we  controlled  cell  traction  phenotypes  utilizing  a  diverse  set  of  culture  microenvironments  (2D  to  3D);  and  assessed  how  stiffness  and  ECM  affect  force  dynamics  to  identify  the  role  of  stiffness,  cell  spreading  area,  force,  and  nuclear  deformation  in  activating  YAP.  These  results  showed  that  force  induced  nuclear  deformation  has  the  strongest  correlation  with  YAP  activation.  Going  forward,  a  future  study  can  be  investigating  whether  YAP  is  implicated  in  crosstalk  between  CAF  and  cancer  cells.  We  can  also  explore  the  possibility  of  utilizing  cell  force,  nuclear  deformation,  and  YAP  to  develop  novel  prognostic  and  therapeutic  strategies  against  cancer.
■590    ▼aSchool  code:  0090.
■650  4▼aBiomedical  engineering
■650  4▼aMechanics
■650  4▼aMechanical  engineering
■650  4▼aOncology
■653    ▼aCellular  force
■653    ▼aCancer  progression
■653    ▼aMetastasis
■653    ▼aCancer  associated  fibroblasts
■653    ▼aTumor  microenvironment  
■690    ▼a0346
■690    ▼a0548
■690    ▼a0541
■690    ▼a0992
■71020▼aUniversity  of  Illinois  at  Urbana-Champaign▼bMechanical  Sci  &  Engineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-02B.
■790    ▼a0090
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17365898▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서