MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017359798
■00520260202105216
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798291565629
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32271753
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham006334
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aCastor-Macias,  Jesus  Alonso.
■24510▼aEngineering  the  Immune  Response  to  Improve  Muscle  Regeneration
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a134  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Aguilar,  Carlos  Andres.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2025.
■520    ▼aThe  traumatic  or  surgical  loss  of  a  critical  mass  of  skeletal  muscle,  or  volumetric  muscle  loss  (VML),  is  responsible  for  greater  than  90%  of  muscle  conditions  that  lead  to  long-term  disability.  VML  injured  tissue  typically  results  in  supplantation  of  muscle  with  fibrotic  scarring  and  decreased  muscle  function.  The  fibrotic  scarring  induced  from  VML  injury  is  the  result  of  a  dysregulated  immune  response,  but  the  cellular  and  molecular  drivers  that  recruit  and  program  different  immune  cells  after  VML  remain  understudied.  Moreover,  how  this  sequela  overwhelms  the  regenerative  capacity  of  muscle  resulting  in  aberrant  muscle  regeneration  is  unknown.  This  dissertation  characterizes  two  approaches  to  alleviate  the  dysregulated  immune  response  that  develops  after  VML  injuries  and  builds  new  insights  into  the  VML  etiology.  In  our  first  aim,  we  use  metabolomics  to  profile  how  a  new  class  of  bioactive  factors  including  eicosanoids  and  specialized  pro-resolving  mediators  respond  to  VML  injuries  that  heal  or  exacerbate  fibrosis.  We  first  administered  regenerative  and  degenerative  VML  injuries  in  murine  models  and  characterized  fibrosis,  immune  cell  infiltration,  and  muscle  function.  Degenerative  VML  injuries  showed  increased  fibrosis,  higher  immune  cell  infiltration,  and  reduced  muscle  function.  Lipidomic  profiling  revealed  a  higher  proportion  of  pro-inflammatory  eicosanoids  compared  to  pro-resolving  mediators  for  degenerative  VML  injuries.  Repletion  of  Maresin  1,  a  pro-resolving  lipid  mediator  into  degenerative  VML  injuries  reduced  fibrosis,  immune  cell  infiltration  and  partially  ameliorated  the  loss  of  muscle  function.  To  understand  mechanisms  of  action  from  Maresin  1  on  muscle  stem  cells  and  muscle  regeneration,  we  quantified  receptor  changes  in  different  muscle  stem  cell  states  and  detected  that  Maresin  1  induces  proliferation  via  cyclic  AMP  and  not  through  the  canonical  WNT  pathway.  Finally,  we  utilized  single  cell  transcriptomics  to  understand  how  other  cell  types  respond  to  Maresin  1  treatment  after  VML.  Maresin  1  treatment  reduced  expression  of  inflammatory  signaling  and  genes  associated  with  fibrosis  in  macrophages  and  neutrophils  while  increasing  expression  of  genes  associated  with  myogenesis  in  muscle  stem  cells  and  myoblasts.  These  findings  demonstrate  how  targeting  pro-resolving  lipid  mediators  can  alter  cell  dynamics  towards  muscle  regeneration.  The  second  aim  focused  on  the  use  of  synthetic  protein  nanoparticles  (SPNPs)  to  manipulate  the  activation  of  myeloid  cells  recruited  in  VML  injuries.  We  first  analyzed  the  monocyte  and  macrophage  response  of  degenerative  and  regenerative  VML  injuries  and  observed  increased  numbers  of  total  immune  cells,  pro-inflammatory  monocytes  and  macrophages  and  scar-associated  macrophages  for  degenerative  VML  injuries.  In  vivo  delivery  of  the  AMPK  agonist  AICAR  reduced  neutrophils  and  macrophages  post-injury.  Since  AICAR  possesses  poor  bioavailability,  SPNPs  containing  AICAR  were  created,  characterized  and  delivered  into  degenerative  VML  defects.  Flow  cytometric  analysis  showed  strong  SPNPs  uptake  by  immune  cells  after  injury  and  minimal  trafficking  to  other  sites  in  the  body.  We  profiled  the  responses  of  single  cells  after  VML  injury  and  treatment  with  AICAR  or  blank  SPNPs  with  single-cell  RNA  sequencing.  We  found  increased  macrophage  phagocytosis  gene  expression  signatures  and  decreases  in  pro-inflammatory  signaling  when  compared  to  blank  nanoparticle  treatment  and  validated  these  results  with  flow  cytometry.  These  results  establish  a  paradigm  through  which  immune  dysfunction  can  be  targeted  and  controlled  after  VML.  This  dissertation  expands  our  knowledge  of  the  pathological  immune  response  after  VML,  and  how  different  immunomodulation  strategies  impact  these  circuits.  This  understanding  can  facilitate  the  development  of  new  therapeutic  modalities  as  well  as  improve  existing  therapies  to  promote  recovery  of  neuromuscular  strength.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aBiomedical  engineering
■650  4▼aBiology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aImmunology
■653    ▼aVolumetric  muscle  loss
■653    ▼aSkeletal  muscle
■653    ▼aTraumatic  injuries
■653    ▼aRegeneration
■690    ▼a0541
■690    ▼a0307
■690    ▼a0306
■690    ▼a0982
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bBiomedical  Engineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359798▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서