MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham006229
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aTuckowski,  Angela  M.
■24510▼aDefining  the  Role  of  C.  elegans  fmo-4  in  Longevity  and  Stress  Resistance
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a198  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Leiser,  Scott  Frederick.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2025.
■520    ▼aAging  is  the  leading  risk  factor  for  chronic  diseases,  with  nearly  95%  of  adults  over  the  age  of  60  affected  with  at  least  one  chronic  condition.  As  the  global  population  trends  older,  understanding  the  mechanisms  underlying  age-related  decline  has  become  increasingly  important  for  public  health.  Chronic  conditions  such  as  heart  disease,  cancer,  and  diabetes  not  only  impact  individual  quality  of  life,  but  also  place  a  significant  burden  on  healthcare  resources.  Therefore,  elucidating  the  biological  processes  that  drive  aging  is  crucial  for  developing  interventions  that  promote  healthier  aging  and  reduce  the  prevalence  of  age-related  diseases.Because  of  its  fundamental  role  in  cellular  function  and  energy  production,  metabolism  has  emerged  as  a  major  area  of  interest  in  aging  research.  Broadly,  my  work  centers  on  understanding  how  metabolic  pathways  influence  aging,  with  the  ultimate  goal  of  uncovering  potential  treatments  to  extend  lifespan  and  enhance  healthspan.  This  dual  approach  contributes  significantly  both  to  our  fundamental  understanding  of  the  mechanisms  of  aging  and  to  the  development  of  practical  therapeutic  interventions.Specifically,  my  research  investigates  the  role  of  fmo-4,  a  gene  that  promotes  longevity,  healthspan,  and  stress  resistance  in  Caenorhabditis  elegans.  I  discovered  that  fmo-4  functions  downstream  of  multiple  nutrient-sensing  longevity  pathways,  including  dietary  restriction  and  the  inhibition  of  mTOR  signaling,  implicating  fmo-4  as  a  major  regulator  of  aging.  I  also  found  that  fmo-4  is  sufficient  to  extend  lifespan  when  overexpressed  either  ubiquitously  or  specifically  in  the  hypodermis.  Upon  investigation  of  downstream  mechanisms,  I  established  that  fmo-4  extends  lifespan  and  promotes  resistance  to  paraquat  stress,  which  increases  the  formation  of  free  radicals,  by  interacting  with  key  genes  in  the  endoplasmic  reticulum  and  the  mitochondria  that  regulate  calcium  signaling  between  these  organelles.  These  findings  highlight  the  importance  of  intracellular  calcium  homeostasis  in  the  aging  process  as  well  as  the  importance  of  fmo-4  in  calcium  metabolism.Building  on  this  foundational  work,  I  next  explored  how  fmo-4  influences  mitochondrial  physiology.  Given  that  fmo-4  plays  a  critical  role  in  regulating  calcium  signaling  between  the  endoplasmic  reticulum  and  mitochondria  -  a  process  essential  for  maintaining  mitochondrial  health  -  I  hypothesized  that  fmo-4  expression  would  significantly  affect  key  aspects  of  mitochondria  metabolism.  My  findings  indicate  that  fmo-4  modulates  mitochondrial  metabolism  to  promote  longevity  and  stress  resistance  by  influencing  the  tricarboxylic  acid  (TCA)  cycle  and  its  metabolites,  including  malate  and  fumarate,  as  well  as  regulating  mitochondrial  dynamics,  such  as  fission  and  fusion.  These  results  reveal  an  intricate  relationship  between  cellular  organelles  and  metabolic  pathways  in  lifespan  extension.In  addition  to  studying  fmo-4's  impact  on  metabolism  and  longevity,  my  work  also  explores  its  translational  potential  for  human  health.  I  found  that  fmo-4  expression  in  C.  elegans  can  serve  as  a  valuable  readout  for  identifying  pro-longevity  compounds,  such  as  deguelin.  Importantly,  I  confirmed  that  deguelin  requires  fmo-4  for  its  longevity-  and  healthspan-promoting  effects.  These  data  demonstrate  the  potential  for  using  FMOs  as  biomarkers  to  screen  for  therapeutics  that  can  promote  longevity  and  healthspan  in  humans.  By  bridging  the  gap  between  basic  research  and  applied  science,  my  research  aims  to  accelerate  the  development  of  interventions  that  mitigate  age-related  decline  and  improve  quality  of  life  for  aging  populations.Together,  the  findings  presented  in  this  thesis  enhance  our  understanding  of  the  metabolic  mechanisms  that  regulate  aging  while  supporting  the  long-term  goal  of  developing  therapeutics  that  promote  human  health  and  longevity.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aAging
■653    ▼aLongevity
■653    ▼aMetabolic  mechanisms
■653    ▼aCaenorhabditis  elegans
■653    ▼aTricarboxylic  acid
■653    ▼aStress  resistance
■690    ▼a0493
■690    ▼a0307
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bCellular  &  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359812▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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