MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■0820  ▼a616.079
■1001  ▼aChen,  Yi  Hsuan.
■24510▼aHigh-Throughput  Genomics  for  Understanding  and  Engineering  Immune  Cell  Memory
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a145  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-05,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Satpathy,  Ansuman.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2025.
■520    ▼aMaking  durable  and  safe  immunotherapy  requires  a  comprehensive  view  of  the  immune  system.  A  central  feature  of  that  system  is  immunological  memory,  the  capacity  to  mount  stronger  and  faster  responses  after  an  initial  encounter.  Memory  helps  eradicate  tumors  and  recurring  infections,  so  understanding  how  it  forms  and  persists  is  essential  to  engineering  next-generation  durable  therapies.  Immune  memory  arises  from  two  orthogonal  yet  interacting  branches  of  host  defense:  the  innate  immune  system,  which  can  be  "trained,"  and  the  adaptive  immune  system  of  antigen-specific  T  and  B  lymphocytes.  Recent  advances  in  high-throughput  genomic  profiling  technologies  in  both  1D  and  3D  genome,  coupled  with  precise  CRISPR-based  editing,  now  let  us  interrogate  both  branches  at  a  granular  resolution  and  rewire  their  regulatory  circuitry.My  thesis  work  leverages  this  modern  toolkit  to  dissect  and  engineer  immune  memory  on  two  fronts.  First,  I  studied  short-term  memory  formation  in  the  innate  immune  system  using  primary  macrophages  as  a  model.  Recent  studies  have  demonstrated  roles  for  epigenetic  modifications  and  metabolic  reprogramming  in  innate  immune  memory.  In  this  work,  I  further  investigate  how  three-dimensional  chromatin  architecture  regulates  macrophage  responses  to  a  secondary  stimulus  following  initial  IL-4  priming.  Using  base-pair-  resolution  Micro-Capture-C,  I  show  that  IL-4  establishes  new  enhancer-promoter  loops,  positioning  Toll-like  receptor,  interferon-gamma,  and  glucocorticoid  response  elements  adjacent  to  their  target  gene  promoters.  These  IL-4-induced  interactions  amplify  the  secondary  transcriptional  response  upon  dexamethasone,  IFN-γ,  or  LPS  challenge.  Precision  editing  of  these  loop  anchors  then  enables  targeted  reprogramming  of  innate  memory  formation.  Second,  I  turn  to  adaptive  immunity  and  demonstrate  that  memory  can  be  intentionally  programmed  into  therapeutic  T  cells.  Through  pharmacologic  inhibition,  CRISPR  editing,  and  lentiviral  over-expression,  I  identify  the  pioneer  transcription  factor  FOXO1  as  a  master  regulator  of  human  CAR-T  persistence.  FOXO1  over-expression  creates  a  memory-like  transcriptome,  enhances  chromatin  accessibility  at  memory  loci,  preserves  oxidative  metabolism  during  chronic  antigen  stress,  and  yields  superior  tumor  control  in  vivo.  Loss  of  FOXO1  activity,  by  contrast,  accelerates  exhaustion  and  loss  of  efficacy.  Analyses  of  patient-derived  CAR-T  and  tumor-infiltrating  lymphocyte  products  confirm  that  endogenous  FOXO1  levels  correlate  with  clinical  response.Together,  these  studies  demonstrate  the  various  layers  of  the  immune  system  to  encode  immune  memory  such  as  in  3-dimensional  chromatin  architecture  in  macrophages  and  transcription  factor  driven  chromatin  remodeling  in  T  cells.  The  final  chapter  looks  ahead,  outlining  how  single-cell  multi-omics  can  better  help  us  understand  the  immune  memory  formation,  and  how  synthetic  transcription  factors,  and  generative  AI  models  for  sequence  design  can  expand  the  search  space  for  regulatory  elements  and  create  immunotherapies  with  better  durability  and  safety.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aImmunotherapy
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■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-05B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17360774▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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