MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798286443703
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31840680
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aLaffitte,  Alyssa  Marie.
■24510▼aThe  LINC  Complex  Component  Kms1  and  CENP-B  Protein  Cbp1  Cooperate  to  Enforce  Faithful  Homology-Directed  DNA  Repair  at  the  Nuclear  Periphery
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a124  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  King,  Megan  C.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Yale  University,  2025.
■520    ▼aDNA  double-stranded  breaks  (DSBs)  represent  a  danger  to  genome  stability.  Cells  repair  DSBs  mainly  through  one  of  two  pathways:  canonical  non-homologous  end-joining  (cNHEJ),  which  requires  the  direct  ligation  of  the  two  DSB  ends,  or  homologous  recombination  (HR),  which  involves  the  use  of  a  homologous  template  to  create  a  faithful  repair  product.  While  HR  is  often  considered  to  be  an  error-free  mechanism,  the  ultimate  fidelity  of  this  pathway  depends  on  the  ability  of  the  cell  to  identify  and  engage  with  the  correct  homologous  template.  This  is  particularly  challenging  during  repair  of  repetitive  regions  of  the  genome  for  which  non-allelic  sequences  can  errantly  be  used  as  templates.  Cells  have  evolved  multiple  mechanisms  to  ensure  genomic  stability  of  repetitive  regions;  one  of  which  is  nuclear  compartmentalization.  Repetitive  regions  tend  to  be  clustered  in  their  own  compartments  within  the  3D  space  of  the  nucleus.  In  the  fission  yeast  Schizosaccharomyces  pombe,  repetitive  sequences  tend  to  be  heterochromatized  and  located  at  the  nuclear  periphery.  Multiple  studies  across  model  systems  have  shown  that  DSBs  at  heterochromatic  regions  will  move  outside  of  their  heterochromatic  compartment  to  complete  repair,  suggesting  that  compartmentalization  provides  an  additional  layer  of  stringency  during  DNA  repair.  However,  due  to  the  correlation  between  heterochromatin  and  the  nuclear  periphery,  these  studies  did  not  disentangle  whether  this  effect  was  due  to  the  silencing  effect  of  heterochromatin  or  to  nuclear  compartmentalization.  As  such,  I  developed  a  model  to  study  spontaneous  DNA  damage  and  repair  that  occurs  at  repetitive  protein  coding  genes  of  the  S.  pombe  flocculin-like  (PFL)  family.  I  found  that  the  genes  encoding  most  members  of  this  protein  family  reside  at  the  nuclear  periphery  by  virtue  of  their  close  proximity  to  binding  sites  for  the  CENP-B  like  protein,  Cbp1.  Tethering  to  the  nuclear  periphery  via  Cbp1  enforces  the  stability  of  the  flocculin  genes  to  both  intragenic  recombination  within  the  protein  repeat-encoding  sequence  and  restrains  intergenic  recombination  between  homeologous  repeat-encoding  sequences.  Another  mechanism  that  leverages  nuclear  compartmentalization  to  enforce  proper  DNA  repair  is  the  Linker  of  Nucleoskeleton  and  Cytoskeleton  (LINC)  complex.  The  LINC  complex  is  known  to  enforce  proper  pairings  of  homologous  chromosomes  during  meiosis,  likely  by  a  kinetic  proofreading-type  mechanism  that  will  reject  non-homologous  chromosome  pairs.  I  found  that  it  also  enforces  the  use  of  proper  homologous  templates  during  DNA  repair,  as  loss  of  the  LINC  complex  component  Kms1  enhances  the  use  of  microhomology-mediated  end-joining  (MMEJ)  as  well  as  heightened  use  of  a  homeologous  template,  resulting  in  HR  between  non-allelic  sites.  My  observations  suggest  that  S.  pombe  leverages  nuclear  compartmentalization  to  maintain  genome  stability,  particularly  in  repetitive  regions.  Moreover,  association  of  DSBs  with  Kms1-containing  LINC  complexes  enforces  stringency  to  both  attenuate  the  use  of  microhomology  that  drives  mutagenic  end-joining  or  selecting  the  correct  template  for  HR.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMicrobiology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aDNA  double-strand  break  repair
■653    ▼aHomologous  recombination
■653    ▼aNuclear  compartmentalization
■653    ▼aLINC  complex
■653    ▼aSchizosaccharomyces  pombe
■690    ▼a0379
■690    ▼a0410
■690    ▼a0487
■690    ▼a0369
■690    ▼a0307
■71020▼aYale  University▼bCell  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17356619▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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