MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017359897
■00520260202105232
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798291567432
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32271911
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham006222
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.99
■1001  ▼aPearson,  Ashley  N.
■24510▼aMyeloid  and  Granulocyte  Contributions  to  Therapeutic  Resistance  and  Cancer  Progression
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a194  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Green,  Michael  D.;Zou,  Weiping.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2025.
■520    ▼aMetastatic  sites  have  differential  effects  on  clinical  outcomes,  and  this  associates  with  systemic  immune  reprogramming.  Extensive  research  defines  mechanisms  mediating  initial  metastatic  spread,  including  those  involving  the  immune  system.  However,  following  the  establishment  of  the  initial  site  of  metastasis,  less  is  known  about  how  the  location  of  the  metastasis  influences  interactions  with  the  immune  system  to  induce  systemic  changes.Liver  metastases  are  associated  with  poor  cancer  outcomes  in  many  solid  malignancies.  The  liver  is  the  sixth  most  common  site  of  primary  cancer  in  humans  and  is  a  frequent  site  of  metastasis  from  other  solid  tumors.  The  liver  is  a  functionally  unique  organ  with  an  immunosuppressive  microenvironment.  The  development  of  effective  therapies  for  primary  and  metastatic  liver  cancer  has  been  challenging  due  to  the  complex  metabolic  and  immune  microenvironment  of  the  liver.  Primary  liver  cancer  is  characterized  by  cancer-associated  fibroblasts,  immunosuppressive  CD68+  macrophages,  tumor  associated  neutrophils,  type  2  dendritic  cells,  reduced  density  of  B  cells,  and  the  presence  of  myeloid  derived  suppressor  cells  and  some  populations  of  innate  lymphoid  cells.  However,  the  tumor  microenvironment  of  liver  metastasis  is  composed  of  immunosuppressive  macrophages,  a  paucity  of  dendritic  cells,  and  induction  of  peripheral  tolerance  via  induction  of  Tregs.  In  both  primary  and  secondary  liver  cancer,  a  robust  CD8+  T  cell  anti-tumor  immune  response  is  critical;  absence  of  antigen-specific  CD8+  T  cells  is  associated  with  poor  prognosis  in  both  primary  and  secondary  liver  cancers.Importantly,  the  factors  influencing  the  trajectory  of  patients  with  liver  metastases  are  poorly  defined.  It  is  known  that  liver  metastases  suppress  systemic  antitumor  immunity;  however,  the  underlying  mechanisms  remain  incompletely  described.  We  report  that  liver  metastases  promote  disease  progression  in  patients  and  preclinical  models.  Patients  with  liver  metastases  progress  rapidly,  regardless  of  primary  tumor  type.  In  multiple  murine  models,  we  find  that  liver  metastases  potentiate  reprogramming  of  neutrophil  migration  and  activity,  specifically  NETosis.  These  neutrophils  are  necessary  and  sufficient  for  disease  progression  associated  with  liver  metastases.  We  describe  crucial  metastasis-immune  interactions  that  influence  subsequent  metastatic  spread  and  disease  progression.  G-CSF  promotes  mobilization  of  neutrophils  into  circulation,  whereas  IL-1  promotes  localization  into  tissue  and  neutrophil  activation.  Neutrophils  licensed  by  liver  metastasis  augment  metastatic  colonization  in  an  IL-1  dependent  fashion.  Transcriptomic  analyses  suggest  that  pulmonary  macrophages  and  neutrophils  may  be  the  source  of  IL-1  in  the  setting  of  liver  metastasis.  Thus,  liver  metastasis  rewires  systemic  immunity  to  promote  cancer  progression.  Future  work  should  define  the  precise  source  of  IL-1,  define  the  relative  contributions  of  IL-1α  versus  IL-1β,  determine  how  reprogrammed  neutrophils  contribute  to  disease  progression,  and  investigate  whether  other  sites  of  metastasis  similarly  reprogram  neutrophils.A  deeper  understanding  of  the  immunosuppressive  microenvironment  of  the  liver  will  inform  novel  therapies  and  therapeutic  combinations  to  improve  outcomes  of  patients  with  primary  and  secondary  liver  cancer.  This  work  has  implications  for  novel  treatment  strategies  to  address  the  poor  clinical  outcomes  associated  with  liver  metastasis.  Specifically,  this  work  suggests  that  systemic  treatments  targeting  IL-1  in  patients  with  liver  metastasis  may  improve  clinical  outcomes.  Additionally,  this  work  expands  our  understanding  of  how  metastases  can  reprogram  myeloid  cells,  specifically  neutrophils,  to  contribute  to  poor  clinical  outcomes.  Lastly,  this  work  has  implications  for  how  physicians  approach  treatment  of  metastatic  disease,  motivating  view  of  certain  sites  of  metastasis  as  a  shared  feature  among  many  cancer  types,  and  warranting  investigation  into  systemic  therapies  to  reduce  immunosuppression  associated  with  those  sites.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aOncology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aMyeloid  and  granulocyte  contributions
■653    ▼aCancer  progression
■653    ▼aTherapeutic  resistance
■653    ▼aMetastatic  sites
■653    ▼aSolid  malignancies
■690    ▼a0982
■690    ▼a0992
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bImmunology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359897▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books