MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798288835834
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32116239
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aChen,  Xin.
■24510▼a(-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol  and  Pregnancy:  Transporter-Mediated  Tissue  Distribution  and  Drug  Interactions
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Washington▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a127  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Unadkat,  Jashvant  D.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Washington,  2025.
■520    ▼aAs  cannabis  use  during  pregnancy  increases,  it  is  important  to  understand  the  mechanisms  and  extent  of  placental  transfer  of  (-)-trans-Δ9-tetrahydrocannabinol  (THC),  the  primary  intoxicating  constitute  of  cannabis,  along  with  its  circulating  major  metabolites.  In  a  nonhuman  primate  study,  the  fetal  plasma  exposure  to  THC  is  about  30%  of  the  maternal  exposure.  Similarly,  in  a  human  study  of  daily  cannabis  smokers,  the  average  THC  umbilical  vein-to-maternal  serum  concentration  ratio  at  delivery  was  0.26  ±  0.10  (n  =  3).  This  reduced  fetal  exposure  to  THC  in  nonhuman  primates  and  humans  is  likely  attributed  to  the  placenta's  ability  to  limit  fetal  exposure  to  xenobiotics.  However,  the  exact  mechanisms  behind  this  protection  are  not  fully  understood.  Since  many  transporters  on  both  the  maternal  and  fetal  side  of  the  syncytiotrophoblast  are  expressed  in  the  placenta,  we  hypothesized  that  the  reduced  fetal  exposure  to  THC  could  be  attributed  to  apical  (maternal-facing)  efflux  transporters  [i.e.,  P-glycoprotein  (P-gp)  and/or  breast  cancer  resistance  protein  (BCRP)],  or  basal  (fetal-facing)  uptake  transporters  [i.e.,  organic  anion  transporting  polypeptide  2B1  (OATP2B1),  organic  cation  transporter  (OCT3),  and/or  organic  anion  transporter  4  (OAT4)],  or  both.  Therefore,  we  evaluated,  in  vitro  and  in  vivo,  whether  THC  and  its  major  metabolites,  11-hydroxy-THC  (11-OH-THC),  11-nor-9-carboxy-THC  (THC-COOH)  are  substrates  of  key  placental  efflux  and  uptake  transporters  at  their  pharmacologically  relevant  concentrations  (Chapters  2,  3,  and  4).  Cannabinoid-drug  interactions  may  occur  if  the  cannabinoid,  at  its  pharmacologically  relevant  plasma  concentrations,  is  a  significant  inhibitor  of  the  transporter  involved  in  the  drug's  tissue  distribution  or  clearance.  Therefore,  we  also  investigated  if  THC  and  its  major  metabolites,  11-OH-THC  and  THC-COOH,  are  inhibitors  of  key  placental/hepatic  efflux  and  uptake  transporters  at  their  pharmacologically  relevant  concentrations  (Chapters  2  and  4).To  test  the  above  hypotheses,  we  examined  in  Chapter  2,  if  THC  and  its  major  metabolites  interact  with  key  placental  efflux  transporters  using  cell  lines  that  overexpress  human  P-gp  or  BCRP.  At  pharmacologically  relevant  concentrations,  neither  THC  nor  11-OH-THC  were  substrates  or  inhibitors  of  P-gp  or  BCRP.  THC-COOH,  however,  showed  weak  substrate  and  inhibitory  activity  for  BCRP  but  not  P-gp.  Therefore,  the  placental  efflux  transporters  P-gp  and  BCRP  are  unlikely  to  cause  the  reduced  fetal-to-maternal  exposure  ratio  of  THC  observed  in  humans  or  non-human  primates.  Moreover,  THC  and  its  metabolites  are  unlikely  to  produce  cannabinoid-drug  interactions  at  pharmacologically  relevant  concentrations.  These  findings  contrast  with  earlier  rodent  studies  which  suggest  that  THC  is  a  substrate  of  P-gp  and  Bcrp,  suggesting  species-specific  differences  in  transport  of  THC.THC  and  its  major  metabolites  are  highly  lipophilic  with  extensive  nonspecific  binding.  Therefore,  the  above  studies  may  be  confounded  by  our  inability  to  detect  cannabinoid  transport  in  the  background  of  high  non-specific  binding.  Others,  using  P-gp  knock-out  mice,  have  found  that  THC  is  a  substrate  of  P-gp  when  it  is  administered  orally.  Therefore,  in  Chapter  3,  we  investigated  maternal-fetal  THC  distribution  and  disposition  in  P-gp  and/or  Bcrp  knockout  pregnant  mice.  However,  no  significant  changes  in  fetal-to-maternal  area  under  the  plasma  concentration-time  (AUC)  ratios  of  THC  or  its  metabolites  were  observed  among  all  genotypes.  Surprisingly,  P-gp-deficient  pregnant  mice  had  significantly  lower  maternal  brain/maternal  plasma  AUC  ratios  of  THC  compared  to  the  wild  type  pregnant  mice,  suggesting  an  interaction  of  P-gp  knock-out  with  other  unknown  transporters  or  brain  fatty  acid  binding  proteins  (FABPs)  to  which  THC  binds.  Since  the  above  studies  indicated  that  placental  efflux  transporters  cannot  explain  the  reduced  fetal  exposure  to  THC  observed  in  human  and  non-human  primates,  in  Chapter  4,  we  investigated  if  placental  basal  uptake  transporters  (i.e.,  OATP2B1,  OCT3,  OAT4)  could  be  responsible  for  these  observations.  Given  that  THC  and  its  metabolites  are  cleared  by  the  liver,  we  also  investigated  if  THC  and  its  metabolites  were  substrates  or  inhibitors  of  the  hepatic  uptake  transporters  [OATP1B1,  OATP1B3,  OCT1,  OAT4,  sodium  taurocholate  cotransporter  protein  (NTCP)].  None  of  the  cannabinoids  interacted  with  these  transporters,  except  for  hepatic  OCT1,  which  transported  both  THC  and  THC-COOH  at  their  pharmacologically  relevant  concentrations.  However,  at  these  concentrations,  they  were  not  inhibitors  of  OCT1.  Therefore,  OATP2B1,  OCT3,  and  OAT4  are  also  unlikely  to  be  responsible  for  the  reduced  fetal  exposure  to  THC.  Also,  this  suggests  that  co-administration  of  OCT1  inhibitors  with  THC  or  THC-COOH  could  reduce  the  in  vivo  hepatic  distribution  of  these  cannabinoids  provided  OCT1  plays  a  significant  role  (vis-a-vis  passive  diffusion)  in  their  distribution.In  summary,  our  research  indicates  that  the  major  placental  efflux  and  uptake  transporters,  in  humans  or  mice,  are  not  responsible  for  limiting  the  observed  fetal  THC  exposure  in  human  and  nonhuman  primates,  pointing  to  other  placental  transporters  or  alternative  mechanisms.  The  identification  of  hepatic  OCT1  as  a  transporter  for  THC  and  THC-COOH  suggests  possible  OCT1-based  drug  interactions  in  their  in  vivo  disposition.  These  findings  lay  the  groundwork  for  future  studies  on  cannabinoid  pharmacokinetics,  including  during  pregnancy,  and  highlight  the  importance  of  considering  species  differences  when  extrapolating  from  preclinical  data  to  humans.
■590    ▼aSchool  code:  0250.
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aObstetrics
■653    ▼aCannabinoid
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■653    ▼aTransporter
■690    ▼a0419
■690    ▼a0380
■690    ▼a0572
■71020▼aUniversity  of  Washington▼bPharmaceutics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-01B.
■790    ▼a0250
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358431▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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