MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017359912
■00520260202105235
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798291567685
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32271936
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham006414
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aGough,  Mya  D.
■24510▼aSynthesis  and  Evaluation  of  Pyruvate  Dehydrogenase  Kinase  Inhibitors
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a330  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Toogood,  Peter  L.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2025.
■520    ▼aPyruvate  dehydrogenase  kinase  (PDHK)  is  a  non-canonical  serine/threonine  kinase  that  regulates  the  pyruvate  dehydrogenase  complex.  Given  its  central  role  in  metabolism,  dysregulation  of  PDHK  has  been  linked  with  a  broad  variety  of  pathological  conditions,  such  as  cardiovascular  disease,  diabetes,  and  various  forms  of  cancer.  While  there  are  many  small  molecule  PDHK  inhibitors,  including  several  that  have  advanced  into  clinical  development,  no  PDHK  inhibitor  has  been  approved  for  therapeutic  use  for  any  indication.  Building  upon  previous  literature,  we  conducted  a  structure-activity  relationship  (SAR)  campaign  of  novel  tertiary  amide  PDHK  inhibitors  to  improve  cellular  potency  and  explore  isoform  selectivity.  Our  SAR  study  resulted  in  the  identification  of  compound  2.15,  a  potent  PDHK  inhibitor  with  nanomolar  activity  across  all  four  isoforms.  Compared  to  other  resorcinol-based  inhibitors,  compound  2.15  demonstrated  superior  antiproliferative  activity  and  enhanced  target  engagement.While  the  SAR  campaign  was  successful,  there  is  an  overall  disconnect  between  the  potency  of  PDHK  inhibitors  in  biochemical  assays  compared  to  cell-based  assays  which  has  complicated  efforts  to  understand  the  biological  effects  of  inhibiting  PDHK  catalytic  activity.  We  hypothesized  that  PDHK  inhibitors  may  fail  to  accumulate  in  the  mitochondria  in  sufficient  quantities  necessary  to  result  in  desired  downstream  effects.  To  increase  localization  of  PDHK  inhibitors,  we  investigated  bifunctional  molecules  with  mitochondrial  directing  groups  to  improve  delivery  efficiency.  Additionally,  to  better  understand  how  PDHK  inhibitors  function  in  cells,  we  developed  a  cell-based  assay  using  NanoBRET  Target  Engagement  technology  to  evaluate  binding  at  the  nucleotide  and  lipoamide  sites.  Using  these  assays,  we  profiled  a  variety  of  PDHK  inhibitors  and  demonstrated  the  ability  of  NanoBRET  to  distinguish  between  PDHK  inhibitors  with  different  mechanisms  of  action  and  to  elucidate  isoform  selectivity.The  field  currently  lacks  well-characterized  tool  compounds  that  can  probe  PDHK  biology  and  differentiate  between  PDHK  isoforms.  These  tool  compounds  are  critical  to  confirm  target  validation  studies  conducted  with  RNA  and  to  further  understand  the  role  that  individual  PDHK  isoforms  play  in  disease  progression.  Here,  we  describe  the  discovery  of  PDHK1  selective  ligands  featuring  a  novel  biarylsulfonamide  scaffold  and  the  characterization  of  the  lead  compounds  from  this  series,  validating  their  potential  as  PDHK1  chemical  probes.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aPyruvate  dehydrogenase  kinase
■653    ▼aTarget  engagement
■653    ▼aChemical  probe
■690    ▼a0485
■690    ▼a0379
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bMedicinal  Chemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-02B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359912▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books