MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham006339
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aWang,  Jiayu.
■24510▼aIntegrative  Approaches  to  Identify  and  Target  Therapeutic  Resistance  in  Head  and  Neck  Squamous  Cell  Carcinoma
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a195  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Brenner,  J.  Chad.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2025.
■520    ▼aHead  and  neck  squamous  cell  carcinoma  (HNSCC)  is  among  the  ten  most  common  cancers  worldwide  and  has  poor  prognosis.  Conventional  therapies  have  limitations  in  improving  survival,  preventing  recurrence  and  metastasis,  and  enhancing  quality  of  life.  Previous  studies  demonstrated  that  precision  medicine-based  therapies,  such  as  targeted  therapies  and  immunotherapies,  exhibit  clinical  benefits  in  treating  HNSCC,  whereas  resistance  to  these  treatments  when  used  as  monotherapies  limits  their  clinical  application.  There  is  an  urgent  need  to  understand  and  overcome  resistance  to  these  monotherapies.  In  this  dissertation,  I  focused  on  determining  the  mechanisms  of  resistance  to  epidermal  growth  factor  receptor  (EGFR)  inhibition,  immune  checkpoint  inhibition,  and  phosphatidylinositol  3-kinase  (PI3K)  inhibition,  and  on  identifying  combinatory  strategies  to  overcome  resistance  to  these  monotherapies.  I  also  investigated  molecular  mechanisms  underlying  the  effective  combinations  we  proposed.The  overexpression  of  EGFR  is  a  known  driver  of  HNSCC.  Although  EGFR-targeting  drug  cetuximab  showed  HNSCC  inhibition  in  combination  with  conventional  therapies,  there  is  resistance  to  it  and  other  EGFR  inhibitors  when  used  as  monotherapies.  Our  laboratory's  previous  CRISPR  screens  identified  PIK3C2A  as  a  novel  mediator  of  EGFR  inhibition  resistance  in  HNSCC.  I  validated  that  PIK3C2A  knockdown  sensitizes  EGFR  inhibitor-resistant  HNSCC  cells  to  the  EGFR  inhibitor  gefitinib.  Our  findings  support  dual-inhibition  of  EGFR  and  PI3K-C2α  as  an  effective  strategy  for  overcoming  resistance  to  EGFR  monotherapies  in  HNSCC.Immune  checkpoint  inhibitors  (ICIs)  are  FDA  approved  therapies  for  the  treatment  of  R/M  HNSCC.  The  limited  overall  response  rate  to  ICIs  indicates  that  there  is  resistance  to  these  therapies.  Previous  studies  revealed  that  an  unfavorable  tumor  immune  microenvironment  (TIME),  which  has  low  proportions  of  infiltrated  lymphocytes,  can  mediate  resistance  to  ICIs.  Our  results  showed  that  the  combination  of  the  pan-Class  I  PI3K  inhibitor  pictilisib  and  an  anti-PD-L1  antibody  exhibits  enhance  oral  tumor  suppression  in  a  mouse  model  with  a  PIK3CA-H1047R  mutation.  Our  immunofluorescent  imaging  and  single-cell  RNA  sequencing  analysis  further  suggested  that  pan-Class  I  PI3K  inhibition  remodels  the  oral  TIME  into  a  more  favorable  state,  thereby  enhancing  sensitivity  to  PD-L1  inhibition.  These  findings  suggest  that  dual-therapies  of  pan-Class  I  PI3K  inhibitors  and  ICIs  hold  promise  for  the  treatment  of  R/M  HNSCC.The  PI3K  signaling  pathway  is  the  most  frequently  altered  oncogenic  pathway  in  HNSCC.  Previous  studies  show  that  compensatory  pathway  mediated  resistance  to  PI3K  inhibitor  monotherapies  limits  the  efficacy  of  these  inhibitors.  Our  laboratory's  previous  work  identified  a  synergistic  dual-therapy,  pictilisib  in  combination  with  brigatinib,  that  overcomes  resistance  to  PI3K  inhibition.  However,  the  detailed  mechanism  underlying  this  synergistic  combination  remains  unclear.  We  first  confirmed  the  synergistic  effect  of  this  combination  in  a  xenograft  mouse  model  bearing  PIK3CA-H1047R  mutant  HNSCC  tumors.  Our  findings  further  demonstrated  that  this  combination  downregulates  cyclin-dependent  kinase  4  (CDK4),  thereby  inhibiting  the  transcription  of  genes  regulating  the  cell  cycle.  We  further  showed  that  this  combination  synergistically  enhances  DNA  damage  signals.  RNA  sequencing  and  proteomics  analyses  identified  Aurora  kinase  A  (AURKA)  as  a  novel  mediator  of  PI3K  inhibition  resistance.Collectively,  these  findings  advanced  our  understanding  of  resistance  mechanisms  for  various  treatments  in  HNSCC.  Overall,  the  work  from  my  dissertation  supports  precision  medicine-based  combinatory  strategies  as  more  effective  therapies  for  the  treatment  of  HNSCC.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
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■650  4▼aCellular  biology
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■653    ▼aHead  and  neck  squamous  cell  carcinoma
■653    ▼aDrug  resistance
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■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bPharmacology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359917▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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