MARC

 008260126s2024        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.99
■1001  ▼aHaggerty-Skeans,  James.
■24510▼aPTEN  Hemizygosity  Drives  Lower  DNA  Methylation,  Immune  Suppression,  and  Aggressive  Behavior  in  IDH1-Mutant  Astrocytomas
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a123  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Venneti,  Sriram.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aIsocitrate  dehydrogenase  1-mutant  (IDH1m)  astrocytomas,  which  generate  the  oncometabolite  D-2-hydroxyglutarate  (D-2HG),  exhibit  significant  molecular  heterogeneity,  and  understanding  the  molecular  mechanisms  underlying  their  behavior  is  crucial  for  devising  effective  therapeutic  strategies.  Here,  we  present  an  integrated  molecular  analysis  that  focuses  on  the  impact  of  PTEN  hemizygosity  on  IDH1m  astrocytomas,  an  aggressive  subset  of  these  tumors  that  display  genomic  hypomethylation.  First,  we  use  a  variety  of  models  to  show  that  PTEN  reduction  increases  tumor  growth  and  proliferation  through  activation  of  PI3K-AKT  signaling.  We  then  show  that  PTEN  deletion  increases  expression  of  D-2-hydroxyglutarate  dehydrogenase  (D-2HGDH),  which  breaks  down  D-2HG  into  alpha  ketoglutarate  (aKT)  to  induce  genomic  hypomethylation.  These  hypomethylated  regions  are  enriched  for  genes  that  orchestrate  neurodevelopment  and  various  immune  processes,  raising  the  possibility  that  PTEN  hemizygosity  alters  the  tumor  microenvironment.  We  go  on  to  show  that  PTEN  reduction  increases  expression  of  Programmed  death-ligand  1  (PD-L1),  and  that  targeting  Programmed  cell  death  protein  1  (PD-1)  using  monoclonal  antibody  prolongs  the  survival  of  PTEN+/-  murine  allografts.  Moreover,  PTEN  deletion  promotes  T  cell  infiltration,  and  PTEN+/-  conditioned  media  induces  an  exhaustion  phenotype  in  naive  CD8+  T  cells.  Lastly,  we  use  an  intracranial  orthotopic  injection  model  to  show  that  inhibiting  PI3K-AKT  signaling  in  vivo  prolongs  the  median  survival  of  PTEN+/-  tumors,  and  that  combining  this  therapy  with  IDH1m  inhibition  is  even  more  effective.  Together,  these  data  demonstrate  that  PTEN  hemizygosity  in  IDH1m  astrocytomas  induce  dramatic  changes  to  DNA  and  histone  methylation  that  result  in  (1)  more  aggressive  behavior,  and  (2)  alterations  to  the  TME.  These  findings  help  to  unravel  the  mechanisms  driving  tumor  growth  in  PTEN-hemizygous  IDH1m  astrocytomas.  They  provide  valuable  insights  into  these  tumors'  aggressive  behavior  and  the  profound  alterations  to  the  epigenetic  landscape  and  the  TME,  as  well  as  into  new  and  promising  therapeutic  avenues.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aOncology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aImmunology
■653    ▼aIsocitrate  dehydrogenase  1-mutant
■653    ▼aGenomic  hypomethylation
■653    ▼aD-2-hydroxyglutarate
■653    ▼aProgrammed  death-ligand  1
■653    ▼aAstrocytomas
■690    ▼a0992
■690    ▼a0379
■690    ▼a0982
■690    ▼a0419
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bCellular  &  Molec  Biology  PhD.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-11B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358114▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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