MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798286432806
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32117396
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.99
■1001  ▼aOh,  Michael  Saeyoung.
■24510▼aImmunologic  Response  to  a  CCL21-Gene  Modified  Dendritic  Cell  Vaccine  in  Non-Small  Cell  Lung  Cancer
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  Los  Angeles▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a138  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Dubinett,  Steven  M.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Los  Angeles,  2025.
■520    ▼aNon-small  cell  lung  cancer  (NSCLC)  remains  a  leading  cause  of  cancer  mortality,  despite  recent  advances  in  immune  checkpoint  inhibitor  (ICI)  therapy.  ICIs  have  reshaped  the  therapeutic  paradigm  for  NSCLC  by  offering  durable  clinical  benefit  in  a  subset  of  patients,  but  a  substantial  portion  of  patients  fail  to  respond  or  develop  tumor  resistance.  Immune  escape  mechanisms  include  impaired  presentation  of  tumor  antigens,  limited  T  cell  infiltration  into  the  tumor,  and  immunosuppressive  signals  in  the  tumor  microenvironment  (TME).  One  potential  strategy  to  overcome  these  factors  involves  improving  the  activity  of  antigen-presenting  cells  (APCs),  such  as  dendritic  cells  (DCs),  that  are  able  to  present  tumor  antigens  and  initiate  tumor-specific  T  cell  activation.  DCs  can  be  administered  as  an  in  situ  vaccine  to  bolster  APC  functions  in  the  TME,  and  they  can  be  further  engineered  to  express  chemokines  such  as  CCL21  in  order  to  promote  T  cell  trafficking  into  the  tumor.In  this  context,  we  completed  a  phase  I  clinical  trial  combining  an  autologous  CCL21-gene  modified  dendritic  cell  (CCL21-DC)  vaccine  with  pembrolizumab  in  patients  with  advanced  stage  NSCLC  with  the  goal  of  overcoming  resistance  in  ICI-refractory  disease.  There  were  no  objective  responses  observed  in  this  trial,  but  there  was  a  36.8%  rate  of  disease  control,  including  a  case  of  disease  stability  lasting  over  1  year  as  well  as  a  case  with  post-vaccine  resolution  of  an  intracranial  metastatic  lesion.  To  better  understand  the  immunologic  impact  of  the  trial  therapy,  we  first  performed  a  comprehensive  characterization  of  the  CCL21-DC  vaccine  product,  which  revealed  significant  cellular  heterogeneity  and  variable  CCL21  secretion.  These  findings  suggested  limitations  to  the  DC  vaccine  manufacturing  process  that  may  adversely  affect  the  consistency  of  therapeutic  response.  We  next  performed  immune  monitoring  studies  using  longitudinal  tumor  biopsies  and  peripheral  blood  samples  from  patients  on  the  clinical  trial.  We  found  that  the  CCL21-DC  vaccine  plus  pembrolizumab  reduced  mutational  intratumor  heterogeneity  (ITH)  in  patients  who  experienced  disease  control,  indicative  of  active  tumor  immunoediting.  The  therapy  also  induced  an  increase  in  tumor  infiltration  by  T  cells  and  in  particular  early  memory  CD4+  T  cells  capable  of  migrating  along  a  CCL21  gradient.  Tumor  samples  with  disease  control  exhibited  greater  T  cell  receptor  (TCR)  repertoire  diversity  and  increased  expansion  of  novel  intratumoral  clones.  The  immunologic  changes  within  the  tumor,  however,  were  not  consistently  reflected  in  systemic  immune  signatures  and  were  often  transient  in  nature.  Finally,  in  anticipation  of  further  mechanistic  studies  of  the  CCL21-DC  vaccine,  we  developed  a  murine  NSCLC  model  consisting  of  clonal  cell  lines  that  can  be  used  to  modulate  ITH  and  track  clonal  dynamics  in  response  to  immunotherapies.Our  findings  overall  suggest  that  the  CCL21-DC  vaccine  can  promote  T  cell  infiltration  and  clonal  diversification  in  the  tumor,  but  there  were  limitations  to  the  durability  and  depth  of  the  resulting  immunologic  response.  These  results  support  further  investigation  of  DC  vaccine  design  and  application  as  a  strategy  to  enhance  immunotherapy  efficacy  in  NSCLC.
■590    ▼aSchool  code:  0031.
■650  4▼aOncology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aCellular  biology
■653    ▼aCCL21
■653    ▼aDendritic  cells
■653    ▼aImmune  checkpoint  inhibitors
■653    ▼aTumor  microenvironment
■690    ▼a0992
■690    ▼a0982
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  California,  Los  Angeles▼bMolecular  Biology  0573.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a0031
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358471▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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