MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017358175
■00520260202103655
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798314889848
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32111851
■035    ▼a(MiAaPQ)OhioLINKosu1744712863211892
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aTaylor,  Olivia  B.
■24510▼aTargeting  Developmental  and  Inflammatory  Factors  to  Enhance  the  Neurogenic  Potential  of  Muller  Glia
■260    ▼a[Sl]▼bThe  Ohio  State  University▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a214  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Fischer,  Andy  J.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  Ohio  State  University,  2025.
■520    ▼aRetinal  degeneration,  resulting  in  death  of  retinal  neurons,  is  a  leading  cause  of  irreversible  blindness.  In  non-mammalian  vertebrates,  Muller  glia  are  promising  targets  for  regeneration,  due  to  their  ability  to  reprogram  into  progenitor-like  cells  (MGPCs)  and  differentiate  into  retinal  neurons  to  restore  sight  in  cold-blooded  vertebrates.  Following  acute  retinal  injury,  Muller  glia  are  capable  of  de-differentiating  into  progenitor-like  cells  (MGPCs),  proliferating,  and  adopting  a  neural  fate  to  replace  dying  neurons.  This  process  is  efficient  in  zebrafish,  wherein  Muller  glia  rapidly  reprogram  to  functionally  restore  vision  after  ablation  of  any  type  of  retinal  neuron.  In  the  mammalian  retina,  Muller  glia  fail  to  de-differentiate  and  instead  upregulate  an  inflammatory  gliotic  program  in  response  to  retinal  injury.  The  mature  chick  retina  serves  as  a  unique  intermediate  between  these  opposing  models;  chick  Muller  glia  respond  to  acute  damage  by  dedifferentiating  and  proliferating,  but  less  than  5%  of  MGPCs  adopt  neural  fate.  Thus,  the  chick  retina  is  an  ideal  "stepping  stone  model"  for  identifying  a)  what  molecular  processes  are  necessary  and  sufficient  for  MGPC  formation,  and  b)  what  molecular  processes  must  be  manipulated  for  sufficient  neurogenesis  to  occur.  Further,  comparing  how  these  molecular  processes  are  regulated  in  zebrafish,  avian,  and  murine  retinas  leads  to  novel  insights  that  may  contribute  to  future  clinical  treatments  for  reversing  vision  loss  in  human  patients  with  retinal  diseases. The  primary  focus  of  this  dissertation  is  to  understand  the  interplay  of  developmental  factors  and  inflammatory  signaling  pathways  in  regulating  Muller  glia  reprogramming  and  neuroprotection  in  the  chick  and  murine  retina.  The  first  data  chapter  focuses  on  Inhibitor  of  DNA-binding  (Id)  transcription  factors,  a  family  of  transcription  factors  which  inhibit  E  protein  binding.  Id  factors  are  expressed  dynamically  in  embryonic  retinal  progenitor  cells,  Muller  glia,  and  MGPCs  in  the  chick  retina.  We  find  that  applying  a  pan-Id  antagonist  to  retinas  prior  to  excitotoxic  retinal  damage  stunts  MGPC  proliferation,  lowers  expression  of  M-phase  markers,  and  increases  expression  of  cell  cycle  inhibitors.  However,  we  find  that  applying  the  Id  inhibitor  following  MGPC  induction  significantly  increases  the  abundance  of  MG-derived  amacrine-like  cells.  We  report  that  Id  factor  expression  is  responsive  to  insulin  and  FGF,  IL1β,  STAT  inhibitor,  and  Notch  inhibitor  treatments.  Finally,  we  show  how  Id  factors  are  expressed  in  the  zebrafish  retina.  The  second  data  chapter  focuses  on  the  inflammatory  sphingosine  1-phosphate  (S1P)  signaling  pathway,  which  shows  conserved  transcription  patterns  in  zebrafish,  chick,  and  human  Muller  glia.  We  describe  how  this  pathway  is  dynamically  regulated  in  the  chick  retina  and  coordinates  with  other  pathways  to  suppress  Muller  glia  proliferation  and  neurogenesis.  We  find  that  application  of  small  molecule  inhibitors  to  S1P  synthesis  or  S1P  receptor  1  (S1pr1)  activation  robustly  enhances  MGPC  proliferation  in  a  damaged  retina  and  modestly  promotes  neuronal  differentiation  of  MGPCs.  In  the  absence  of  microglia,  wherein  the  formation  of  MGPCs  in  damaged  retinas  is  refractory,  S1P-related  gene  expression  is  significantly  impacted.  Inhibiting  S1P  synthesis  or  S1pr1  is  sufficient  to  partially  recover  MGPC  proliferation  in  damaged  retinas  missing  microglia.  Finally,  we  find  that  S1pr1  is  regulated  by  TGFβ/Smad3  activity,  linking  microglia  signaling  to  S1P  activation  in  MG.  The  third  and  final  data  chapter  continues  our  investigation  of  the  role  of  S1P  in  regulating  neuroprotection  and  the  reprogramming  of  MG  in  the  mouse  retina.  We  report  dynamic  expression  patterns  of  S1pr1  and  Sphk1  in  MG  following  NMDA-injury.  We  find  that  overexpression  of  bHLH  transcription  factor  Ascl1  in  MG  partially  downregulates  S1pr1  expression,  and  that  inhibition  of  Sphk1  and  S1pr1/3  promotes  Ascl1-driven  regeneration  of  bipolar-like  cells  in  injured  retinas.  Finally,  using  transgenic  mice  with  a  conditional  knockout  of  S1pr1  or  Sphk1  in  MG,  we  report  how  S1P:S1pr1  signaling  regulates  neuroprotection  and  immune  cell  recruitment  in  injured  retinas.  Collectively,  the  work  outlined  in  these  chapters  contributes  to  our  understanding  of  the  molecular  mechanisms  governing  Muller  glia  reprogramming,  providing  insights  for  future  therapeutic  strategies  of  retinal  regeneration  in  humans  with  retinal  diseases. 
■590    ▼aSchool  code:  0168.
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aOphthalmology
■650  4▼aDevelopmental  biology
■653    ▼aMuller  glia
■653    ▼aRetina
■653    ▼aRegeneration
■653    ▼aInflammation
■653    ▼aDevelopmental  factors
■690    ▼a0317
■690    ▼a0381
■690    ▼a0758
■71020▼aThe  Ohio  State  University▼bNeuroscience  Graduate  Studies  Program.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-11B.
■790    ▼a0168
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358175▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서