MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798293829613
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32117909
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aGanapathy,  Kaushik  Ram.
■24510▼aComputational  Frameworks  for  Improved  Interpretability  of  Allele  Specific  Expression  Data
■260    ▼a[Sl]▼bThe  Scripps  Research  Institute▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a472  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Torkamani,  Ali;Wu,  Chunlei.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  Scripps  Research  Institute,  2025.
■520    ▼aThe  functional  interpretation  of  rare  genetic  variation  remains  a  critical  bottleneck  in  genomic  medicine.  While  advances  in  DNA-sequencing  through  the  emergence  of  next-generation  sequencing  (NGS)  technologies  have  enabled  the  comprehensive  discovery  of  genetic  variants  across  population  and  disease  cohorts,  many  deleterious  rare  variants  elude  confident  classification.  This  ambiguity  is  especially  problematic  in  clinically  unsolved  or  phenotypically  heterogeneous  cohorts,  where  genome-first  diagnostic  approaches  often  fall  short.  Transcriptome  sequencing  (RNA-seq)  provides  an  orthogonal  vantage  point  by  capturing  the  downstream  transcriptional  consequences  of  genetic  variation  in  native  tissue  contexts.  Among  transcriptome-derived  molecular  phenotypes,  allele-specific  expression  (ASE)-which  quantifies  the  relative  expression  of  alleles  at  heterozygous  loci-has  emerged  as  a  uniquely  sensitive  readout  of  cis-regulatory  perturbation,  capable  of  detecting  dosage  imbalance  and  transcript  instability  in  vivo.Despite  its  conceptual  utility,  ASE  remains  underutilized  in  both  research  and  diagnostic  settings  due  to  key  analytical  and  practical  limitations.  ASE  measurements  are  acutely  susceptible  to  technical  confounders,  including  RNA  degradation,  contamination,  and  mapping  bias-artifacts  not  adequately  addressed  by  conventional  quality  control  procedures  designed  for  total  expression  analysis.  Further,  most  analytical  frameworks  reduce  ASE  to  a  single  informative  SNP  per  gene,  discarding  valuable  multi-locus  information.  Critically,  while  ASE-based  outlier  detection  has  shown  promise  in  phenotypically  uniform  rare  disease  cohorts  (e.g.,  mitochondrial  disorders,  heart  and  muscular  disease),  it  has  not  been  systematically  extended  to  unsolved,  phenotypically  diverse  cohorts-where  existing  interpretation  frameworks  are  least  effective.First,  I  introduce  the  first  dedicated  quality  control  framework  for  allele-specific  expression  in  large-scale  RNA-seq  data.  Applied  to  over  15,000  GTEx  samples,  it  uncovers  previously  unrecognized  temporal  batch  effects  that  distort  ASE  and  splicing  signals,  ultimately  impairing  the interpretation  of  rare  regulatory  variants.Second,  I  introduce  an  outlier  detection  platform  that  leverages  haplotype-aware  ASE  by  aggregating  allelic  signal  across  phased  heterozygous  variants  within  genes,  allowing  for  robust  detection  of  aberrant  expression  imbalance  while  accounting  for  expected  allelic  variance  within  the  general  population.  Applied  to  GTEx  and  the  Multi-Ancestry  Gene  Expression  (MAGE)  dataset,  this  method  doubles  the  number  of  genes  amenable  to  ASE  outlier  detection  across  tissues  and  further  enables  the  discovery  of  ancestry-stratified  patterns  of  regulatory  constraint.  Benchmarking  in  known  rare  mendelian  muscular  disease  cohorts  confirms  improved  sensitivity  to  functional  regulatory  variation.Finally,  to  demonstrate  translational  impact  of  these  frameworks,  I  apply  these  frameworks  to  a  cohort  of  35  molecular  autopsy  patients,  each  of  whom  died  of  sudden  unexplained  death.  Analysis  of  ASE  data  obtained  from  cardiac  tissue  identified  rare  variants  exhibiting  significant  allelic  imbalance  and  transcriptional  signatures  indicative  of  pathophysiologic  processes  in  three  previously  unsolved  cases  ultimately  leading  to  improved  variant  prioritization.  These  results  underscore  the  utility  of  ASE-based  methods  for  resolving  cryptic  genetic  etiologies  in  phenotypically  heterogeneous  cases.The  aim  of  this  dissertation  is  to  advance  ASE  from  a  descriptive  signal  to  a  robust,  scalable,  and  interpretable  transcriptional  phenotype  with  broad  utility  in  variant  interpretation.  Through  the  development  of  ASE  quality  control,  haplotype-level  outlier  detection,  and  integrative  clinical  application,  this  dissertation  provides  a  generalizable  framework  for  leveraging  transcriptomic  allelic  imbalance  to  functionally  annotate  rare  genetic  variation  and  improve  diagnostic  yield  in  the  context  of  precision  medicine.
■590    ▼aSchool  code:  1179.
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aComputer  science
■650  4▼aStatistics
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aBiostatistics
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aAllele-specific  expression  
■653    ▼aDNA-seq
■653    ▼aRNA  -seq
■653    ▼aStatistical  modelling
■653    ▼aTranscriptomics
■690    ▼a0715
■690    ▼a0984
■690    ▼a0463
■690    ▼a0564
■690    ▼a0369
■690    ▼a0308
■71020▼aThe  Scripps  Research  Institute▼bComputational  Biology/Bioinformatics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-03B.
■790    ▼a1179
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358485▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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