MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017358509
■00520260202104712
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798265409447
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32118928
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aSchmid,  Ernst  Walter.
■24510▼aNovel  Computational  Tools  for  High  Throughput  In-Silico  Protein-Protein  Interaction  Screening
■260    ▼a[Sl]▼bHarvard  University▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a172  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-05,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Walter,  Johannes.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2025.
■520    ▼aCells  are  complex  biochemical  systems  that  have  evolved  elaborate  molecular  processes  to  survive  and  reproduce.  Many  of  these  processes  involve  multiple  proteins  working  together  via  direct  physical  interactions.  Historically,  identifying  protein-protein  interactions  (PPIs)  relied  on  slow,  labor-intensive,  and  inaccurate  experimental  methods.  Recent  advances  in  deep  learning  have  led  to  new  in-silico  approaches  that  can  rapidly  and  accurately  predict  the  structure  of  proteins  and  protein  complexes  from  primary  amino  acid  sequence.  One  of  the  most  prominent  examples  is  AlphaFold-multimer  (AF-M),  a  neural  network  developed  by  DeepMind  in  2022.  Like  others,  we  have  begun  using  AF-M  to  perform  large  scale  in-silico  screens  to  uncover  new  PPIs.  In  my  thesis  work,  I  created  tools  to  efficiently  conduct  AF-M  PPI  screens  and  evaluate  the  results.  A  core  focus  of  my  efforts  was  the  creation  of  SPOC,  a  novel  machine  learning  based  classifier  that  examines  structural  predictions  along  with  experimental  omics  data  to  assess  the  biological  relevance  of  binary  AF-M  structure  predictions.  In  addition,  I  built  predictomes.org,  a  web  platform  that  enables  users  to  interact  with  and  interpret  massive  AF-M  screening  datasets.As  an  initial  proof  of  principle,  I  applied  these  tools  to  uncover  PPIs  in  human  genome  maintenance  by  predicting  structures  for  nearly  all  possible  pairwise  combinations  among  300  proteins.  The  predictions  were  scored  with  SPOC  and  released  to  the  community  on  predictomes.org.  This  screen  uncovered  new  interactions  and  helped  reveal  mechanistic  insights  into  processes  ranging  from  transcription  coupled  nucleotide  excision  repair  to  DNA  replication  stalling  during  stress.  In  a  separate  collaborative  effort  with  Dr.  Lucas  Farnung's  lab,  I  folded  the  H2A/H2B  dimer  with  nearly  all  human  nuclear  proteins  to  identify  proteins  that  engage  with  a  composite  nucleosomal  surface  known  as  the  acidic  patch.  I  developed  an  analysis  pipeline  that  identified  more  than  40  hits,  including  the  E3  ubiquitin  ligase  SHPRH.  The  Farnung  laboratory  used  cryo-electron  microcopy  to  solve  the  structure  of  SHPRH  bound  to  the  nucleosome,  revealing  an  interaction  that  closely  matches  the  screen's  prediction.  The  repeated  success  of  large-scale  AF-M  screens  has  demonstrated  their  value  as  powerful  hypothesis  generators,  motivating  development  of  a  proteome-wide  structural  interactome.  However,  generating  structural  models  for  all  ~200  million  possible  human  protein  pairs  was  computationally  prohibitive.  To  address  this,  I  developed  KIRC,  a  classifier  that  rapidly  scores  and  prioritizes  likely  interactors  based  on  experimental  omics  data.  Leveraging  a  GPU  cluster  donated  by  NVIDIA  corporation,  I  used  AF-M  to  model  the  top  1.5  million  KIRC-nominated  pairs  and  evaluated  them  with  SPOC.  Preliminary  analysis  suggests  that  the  pipeline  yielded  more  than  34,000  high-confidence  interactions,  many  of  which  are  uncharacterized.  In  summary,  my  work  has  produced  a  suite  of  computational  tools  that  streamline  large-  scale  in  silico  PPI  screening  and  help  biomedical  researchers  effectively  harness  advanced  machine  learning  to  accelerate  discovery.  The  all-by-all  genome  maintenance  screen,  the  acidic  patch  screen,  and  several  additional  collaborative  projects  with  labs  at  Harvard  Medical  School  collectively  highlight  the  power  and  versatility  of  this  approach.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aBiology
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aAlphaFold
■653    ▼aPredictomes
■653    ▼aProtein-protein  interaction
■653    ▼aStructure  Prediction  and  Omics-based  Classifier
■690    ▼a0715
■690    ▼a0487
■690    ▼a0306
■690    ▼a0307
■71020▼aHarvard  University▼bBiological  and  Biomedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-05B.
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358509▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books