MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798286442447
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31845328
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aSingh,  Milind.
■24510▼aUnderstanding  the  Mechanisms  Regulating  Neuronal  Metabolic  States  In  Vivo
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a139  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Colon-Ramos,  Daniel.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Yale  University,  2025.
■520    ▼aGlycolysis,  a  glucose-consuming  pathway  required  for  cellular  energy  production,  is  well  conserved  across  species  and  has  been  extensively  characterized  biochemically.  Less  is  understood  regarding  how  it  is  subcellularly  organized,  or  coordinated  across  tissues  in  vivo.  Previous  work  from  our  lab  found  that  during  transient  hypoxia  or  neuronal  stimulation,  the  rate-limiting  glycolytic  enzyme  phosphofructokinase-1  (PFK-1.1)  dynamically  re-localizes  from  the  cytoplasm  to  condensates  near  synapses  in  C.  elegans  neurons.  My  research  examined  mechanisms  by  which  PFK-1.1  localization  is  regulated  in  neurons,  and  resulted  in  two  main  findings:  1)  PFK-1.1  condensate  formation  in  neurons  is  regulated  by  a  non-cell-autonomous  signal  derived  from  hypodermal  (epidermal)  cells  and  2)  Glycogen  (which  is  also  required  for  PFK-1.1  localization)  is  used  by  neurons  to  sustain  metabolic  plasticity.To  determine  regulation  of  PFK-1.1  condensate  formation  in  neuron  I  examined  the  genetic  lesions  that  affect  PFK-1.1  localization.  Using  cell-specific  rescues  and  HY-Light,  a  glycolytic  sensor  that  detects  the  product  of  Phosphofructokinase,  Fructose  1,6-  bisphosphate  (FBP)  in  vivo,  I  determined  that  non-cell  autonomous  disruption  of  glycolysis  in  hypodermal  cells  affects  both  PFK-1.1  condensate  formation  and  FBP  levels  in  neurons.  Hypodermal  cells  in  C.  elegans  are  rich  in  metabolic  genes  and  known  to  regulate  metabolic  processes.  My  data  suggest  that  the  state  of  glycolysis  in  the  hypodermis  signals,  non-  cell  autonomously,  to  the  neurons  to  regulate  PFK-1.1  clustering,  and  metabolic  state  during  transient  hypoxia,  and  reveal  mechanisms  that  are  involved  in  cross-tissue  metabolic  state  communication  and  cell  biological  organization  of  glycolytic  proteins.Moreover,  I  identified  a  role  for  glycogen  biosynthesis  pathway  in  regulating  PFK-1.1  localization.  I  investigated  PYGL-1,  an  ortholog  of  glycogen  phosphorylase.  In  PYGL-1  mutants,  which  inhibit  glycogen  breakdown,  PFK-1.1  is  incapable  of  forming  condensates.  Glycogen  is  the  main  form  of  energy  storage  in  the  brain,  and  is  has  been  implicated  in  memory  formation  and  as  being  neuroprotective  under  conditions  of  hypoxia.  In  the  nervous  system,  glycogen  is  primarily  considered  to  be  utilized  by  glia,  and  how  glycogen  is  used  in  vivo  in  neurons  is  not  well  understood.  I  investigated  whether  neurons  can  utilize  glycogen  to  regulate  their  metabolic  state.  Using  the  HYLight  biosensor  I  first  determined  that  neurons  can  dynamically  regulate  glycolytic  responses  in  response  to  activity  or  transient  hypoxia,  which  I  term  glycolytic  plasticity.  I  observed  that  the  disruption  of  glycogen  metabolism  affected  neuronal  FBP  levels  at  baseline,  indicating  decreased  glycolytic  flux.  Furthermore,  I  show  that  glycogen  is  necessary  for  sustaining  glycolytic  plasticity  during  transient  hypoxia.  In  mutant  animals,  neuron-specific  expression  of  PYGL-1  was  sufficient  to  restore  metabolic  responses  to  hypoxic  stress.  I  determined  that  neurons  employ  at  least  two  mechanisms  of  glycolytic  plasticity:  glycogen-dependent  glycolytic  plasticity  (GDGP)  and  glycogen-independent  glycolytic  plasticity  (GIDP).  I  uncovered  that  GDGP  is  employed  under  conditions  of  mitochondrial  dysfunction,  such  as  transient  hypoxia  or  in  mitochondrial  mutants.  The  ability  of  neurons  to  plastically  regulate  glycolysis  through  cell-autonomous  GDGP  is  important  for  'sustaining  synaptic  function.  My  work  reveals  that  in  vivo,  neurons  can  directly  make  use  of  glycogen  as  a  fuel  source  to  sustain  context-specific  regulation  of  glycolytic  plasticity  and  synaptic  function.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aCross-tissue  metabolic
■653    ▼aGlycogen  metabolism
■653    ▼aGenetic  lesions
■653    ▼aGlycolytic  plasticity
■653    ▼aNeuronal  metabolism
■653    ▼aPFK-1.1  condensates
■690    ▼a0379
■690    ▼a0317
■690    ▼a0369
■690    ▼a0719
■71020▼aYale  University▼bCell  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17356738▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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