MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798286445455
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31845973
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aLiu,  Yangyi.
■24510▼aLiquid-Liquid  Phase  Separation  of  Cellular  Prion  Protein  and  Its  Biological  Implications
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a126  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Zilm,  Kurt  W.;Strittmatter,  Stephen  M.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Yale  University,  2025.
■520    ▼aLiquid-liquid  phase  separation  (LLPS)  of  macromolecules  allows  for  a  variety  of  cellular  functions  such  as  signal  transduction  and  regulation  of  gene  expression  and  is  implicated  in  neurodegeneration.  Cellular  prion  protein  (PrPC)  as  the  central  player  in  prion  and  Alzheimer's  diseases  has  been  previously  discovered  to  undergo  LLPS,  while  its  molecular  underpinnings  and  physiological  functions  remain  unclear.This  thesis  delves  into  the  complexity  of  PrPC  LLPS,  characterizes  its  biophysical  properties,  and  initiates  a  connection  between  PrPC  LLPS  and  its  physiological  functions.  In  Chapter  2,  site-specific  interactions  of  PrPC  that  drive  LLPS  are  identified,  highlighting  the  importance  of  interactions  between  the  N-terminal  and  C-terminal  domains.  Further  comparison  between  wild-type  PrPC  and  a  pathological  mutant  E200K  reveals  that  the  backbone  dynamics  of  the  N-terminal  domain  is  influenced  by  interactions  between  N-terminal  and  C-terminal  residues  and  is  important  for  LLPS.  Chapter  3  focuses  on  poly  (4-styrenesulfonic  acid-co-maleic  acid)  (PSCMA),  a  molecule  that  has  been  discovered  to  rescue  Alzheimer's  disease-related  cognitive  deficits  by  antagonizing  the  interaction  between  PrPC  and  amyloid-β  oligomers  (Aβo).  PSCMA  induces  reentrant  LLPS  of  PrPC  and  lowers  the  saturation  concentration  of  PrPC  by  100-fold.  A  maturation  process  after  the  initial  LLPS  was  also  discovered,  which  leads  to  a  β-sheet-rich  structure  of  PrPC  and  is  controlled  by  PSCMA  and  mutation.The  final  chapter  examines  the  phase  transitions  of  PrPC  in  the  context  of  PrPC-Aβo  hydrogel  formation,  the  very  first  step  of  an  Alzheimer's  disease  pathway.  PSCMA  is  shown  to  prevent  PrPC-Aβo  formation  through  LLPS,  and  the  competitive  nature  of  PSCMA  is  investigated  by  further  examining  the  binding  interface  of  PrPC  and  Aβo.The  biological  function  of  PrPC  LLPS  is  challenging  to  study  since  the  function  of  the  protein  itself  is  unclear.  This  thesis  approaches  this  problem  through  mutagenesis  and  the  use  of  antagonist  PSCMA  in  addition  to  the  fortuitous  discovery  of  a  maturation  process.  The  instability  of  the  intermediate  state  of  the  pathological  mutant  E200K  before  maturation,  coupled  with  the  fact  that  the  antagonist  PSCMA  stabilizes  this  intermediate  state,  leads  to  a  hypothesis  that  this  PrPC  intermediate  state  might  be  an  entry  point  to  a  pathway  where  it  can  still  be  rescued  by  PSCMA  or  other  reentrant  LLPS  inducers  before  further  misfolding  or  aggregation.  This  may  be  key  to  understanding  the  molecular  mechanisms  of  PrPC  in  neurodegenerative  diseases  including  prion  and  Alzheimer's  disease.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aBiophysics
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aPolymer  chemistry
■653    ▼aAlzheimer's  disease
■653    ▼aAmyloid-β  oligomers
■653    ▼aLiquid-liquid  phase  separation
■653    ▼aPolymer
■653    ▼aCellular  prion  protein
■690    ▼a0487
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■690    ▼a0495
■71020▼aYale  University▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17356771▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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