MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
■001000017358208
■00520260202103659
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798314892893
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32112068
■035    ▼a(MiAaPQ)OhioLINKosu1681377659927613
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aQueen,  Nicholas  Jonathan.
■24510▼aAAV  Gene  Therapy  Applications  for  Prader-Willi  Syndrome  and  Metabolic  Disease
■260    ▼a[Sl]▼bThe  Ohio  State  University▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a224  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-11,  Section:  A.
■500    ▼aAdvisor:  Cao,  Lei.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  Ohio  State  University,  2023.
■520    ▼aGene  therapy  refers  to  the  use  of  genetic  material  to  treat  disease  through  gene  addition,  gene  correction/alteration,  or  gene  knockdown.  The  goal  of  the  technique  is  to  address  the  root  causes  of  disease  rather  than  symptoms  alone.  Gene  therapy  holds  promise  for  treating  a  wide  range  of  diseases,  including  many  genetic  disorders  and  certain  types  of  cancer.Gene  therapy  was  first  conceptualized  in  the  1970s  and  1980s  following  advances  in  our  knowledge  of  genetic  material.  The  first  clinical  trials  were  rightly  met  with  skepticism  due  to  lack  of  concern  for  patient  safety  and  regulatory  bodies.  Ultimately,  the  first  attempts  came  too  soon  and  resulted  in  various  adverse  events  and  widely  publicized  patient  deaths.  The  field  slowed  in  the  1990s  and  early  2000s  as  we  began  to  understand  the  basic  science  of  gene  therapy  vectors  and  expand  a  so-called  "toolkit"  of  vectors  to  increase  safety  and  efficacy.  Subsequent  clinical  trials  proved  more  promising  and  resulted  in  the  approval  of  the  first  gene  therapies.  Currently,  gene  therapy  remains  a  clinical  reality,  though  more  work  is  needed  to  expand  the  number  of  therapeutics  and  indications. Adeno-associated  viral  (AAV)  vectors  are  one  tool  within  the  gene  therapy  toolkit.  AAVs  are  thought  to  be  relatively  safe  for  gene  transfer  due  to  their  largely  non-integrative  nature  and  tendency  to  trigger  mild  immunogenic  responses.  Certain  challenges  remain  in  the  field  to  maximize  the  utility  of  AAVs  as  vectors,  including  the  need  for  cell-specific  targeting,  appropriate levels  of  the  therapeutic  construct,  and  the  ability  to  evade  immunogenic  responses.  The  development  of  recombinant  AAVs  (rAAVs)  through  engineering  of  the  transgene  cassette  and  viral  capsid  can  address  many  of  these  concerns,  as  both  can  dictate  cellular  transduction,  transgene  expression  levels,  and  immune  responses.  Other  areas  of  optimization  include  the  use  of  different  administration  routes  and  dosing  schedules.  The  combination  of  all  the  above  will  be  essential  to  target  the  proper  cells  with  the  proper  therapeutic  dose. Our  group  has  spent  the  past  several  years  developing  AAV  platforms  for  use  in  various  models  of  metabolic  disease.  Here,  we  will  present  two  vignettes.  The  first  will  focus  on  the  safety  and  efficacy  of  a  hypothalamically-directed  AAV-BDNF  (brain-derived  neurotrophic  factor)  therapeutic  for  metabolic  and  behavioral  outcomes  in  a  preclinical  model  of  Prader-Willi  syndrome  (PWS).  BDNF  has  known  roles  in  metabolic  and  behavioral  function.  Furthermore,  PWS  patients  exhibit  reduced  levels  of  hypothalamic  BDNF  and  its  receptor,  suggesting  that  it  might  be  a  viable  target  to  ameliorate  certain  disease  aspects.  Here,  we  provide  evidence  that  AAV-BDNF  improves  metabolic  and  behavioral  function  in  the  Magel2-null  mouse  model  of  PWS.  To  facilitate  clinical  translation,  our  BDNF  vector  included  an  autoregulatory  element  allowing  for  transgene  titration  in  response  to  the  host's  physiological  needs.  Metabolic  improvements  were  maintained  through  23  weeks  with  no  adverse  behavioral  effects,  indicating  high  levels  of  efficacy  and  safety.The  second  vignette  will  focus  on  the  development  and  application  of  an  adipose-directed  AAV  platform.  Native  AAV  serotypes  remain  limited  in  their  capacity  to  specifically  target  adipose  tissue  because  they  tend  to  transduce  multiple  tissue  types.  As  such,  we  combined  two  recombinant  AAV  elements  to  optimize  adipose  specificity.  Previous  work  generated  the  recombinant  serotype  Rec2,  which  has  increased  adipose  tropism  yet  still  has  the  potential  for  off-target  liver  transduction.  To  counter  this,  we  combined  a  dual-expression  cassette-with  regulatory  elements  that  minimize  transgene  expression  in  the  liver-with  the  Rec2  serotype.  In  a  proof-of-concept  study,  we  applied  this  combined  AAV  platform  to  selectively  overexpress  fibroblast  growth  factor  21  (FGF21)-a  peptide  hormone  that  serves  as  a  potent  effector  of  energy  homeostasis-in  the  visceral  adipose  tissue  of  insulin-resistant  BTBR  T+Itpr3tf/J  (BTBR)  mice.  Under  high-fat  diet  conditions,  a  single,  low-dose  intraperitoneal  injection  of  Rec2-FGF21  resulted  in  sustained  benefits  including  improved  insulin  sensitivity,  glycemic  processing,  and  systemic  metabolic  function.  Furthermore,  the  treatment  reduced  whole-body  adiposity,  hepatic  steatosis,  inflammatory  cytokines,  and  adipose  tissue  macrophage  inflammation. Together,  both  projects  highlight  the  promise  of  AAV  vectors  for  therapeutic  use.  Continued  focus  on  the  development  and  administration  methods  of  AAV  vectors  will  allow  us  to  find  the  lowest  efficacious  dose,  improve  vector  utility,  and  importantly,  maximize  safety  and  efficacy  within  patient  populations.
■590    ▼aSchool  code:  0168.
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aEndocrinology
■650  4▼aNeurobiology
■650  4▼aPathology
■650  4▼aTherapy
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aGene  therapy
■653    ▼aAAV  
■653    ▼aAdeno-associated  virus
■653    ▼aPrader-Willi  syndrome
■653    ▼aBDNF  
■653    ▼aGenetic  disorders
■690    ▼a0317
■690    ▼a0409
■690    ▼a0212
■690    ▼a0369
■690    ▼a0571
■71020▼aThe  Ohio  State  University▼bBiomedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-11A.
■790    ▼a0168
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358208▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서