MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357115
■00520260202103134
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798291554845
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31940414
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aShirley,  David  J.
■24510▼aSynthesis  and  Characterization  of  Antifungal  Kinase  Inhibitors  and  β-Lactam  Antibiotics
■260    ▼a[Sl]▼bThe  University  of  North  Carolina  at  Chapel  Hill▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a220  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Willson,  Timothy  M.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  North  Carolina  at  Chapel  Hill,  2025.
■520    ▼aWith  the  most  recent  COVID-19  pandemic  having  a  global  impact  on  the  population  and  healthcare  system,  there  is  a  need  to  focus  efforts  on  development  of  anti-infective  agents.  Antimicrobial  resistance  is  increasing  among  bacteria  and  fungi,  leading  to  a  growing  number  of  mortalities  related  to  pathogen  infection.  Our  work  focused  on  developing  newly  characterized  antifungal  kinase  inhibitors  and  modernizing  the  synthesis  of  penicillin.Kinase  inhibitors  have  been  extensively  studied  for  use  in  humans  but  scarcely  applied  as  anti-infective  agents.  The  UNC-Structural  Genomic  Consortium  previously  discovered  a  kinase  inhibitor  from  the  Published  Kinase  Inhibitor  Set  that  acts  as  an  antifungal  against  pathogenic  Candida  albicans  via  inhibition  of  yeast  casein  kinase  2  (Yck2).  We  sought  to  characterize  the  C.  albicans  kinome  via  chemoproteomics  to  define  the  selectivity  of  current  Yck2  inhibitors.  Using  multiplexed  inhibitor  beads  (MIBS)  alongside  tandem  mass  spectrometry  analysis,  we  successfully  captured  89%  of  the  fungal  kinome  and  were  able  to  profile  the  selectivity  of  lead  antifungal  kinase  inhibitors  YK  and  MN  across  the  fungal  and  human  kinome.  Using  our  knowledge  of  human  kinase  inhibitors,  we  selected  thirteen  human  casein  kinase  1  (CK1)  inhibitors  from  literature  to  repurpose  for  antifungal  activity.  Hit  compound  LY  was  determined  via  MIBS  experiments  and  cell-based  target  engagement.  Medicinal  chemistry  efforts  were  employed  to  improve  LY's  Yck2  potency  and  selectivity.  Our  results  from  cell-based  assays  and  crystal  structures  establish  early  SAR  en  route  to  a  potent,  selective  antifungal  kinase  inhibitor.Electrochemistry  has  garnered  attention  for  its  ability  to  implement  "green  chemistry"  for  performing  chemoselective  C-H  functionalization  that  was  previously  unobtainable  across  many  scaffolds.  We  sought  to  implement  electrochemistry  to  access  penicillin  by  means  of  modern  chemistry  for  expeditious  derivatization  of  the  penam  scaffold.  Model  molecules  and  penicillin  intermediates  showed  the  ability  to  undergo  chemoselective  Shono-oxidation  in  good  yields.  Attempts  to  perform  intramolecular  cyclization  failed.  Penicillin  intermediates  displayed  an  ability  to  undergo  nucleophilic  displacement  of  methoxy-thioaminals  by  carbon-based  nucleophiles  to  afford  interesting  scaffolds.  Shono-oxidation  in  HFIP  was  found  to  take  place  with  isolatable  intermediates,  however  current  displacement  conditions  failed  to  work.  These  proof-of-concept  experiments  showed  the  ability  to  electrochemically  oxidize  thiazolines  chemoselectively  for  different  transformations.
■590    ▼aSchool  code:  0153.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aMicrobiology
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aAntifungals
■653    ▼aChemoproteomics
■653    ▼aKinase  inhibitors
■653    ▼aMultiplexed  inhibitor  beads
■653    ▼aCandida  albicans
■653    ▼aGreen  chemistry
■690    ▼a0572
■690    ▼a0485
■690    ▼a0410
■690    ▼a0487
■71020▼aThe  University  of  North  Carolina  at  Chapel  Hill▼bPharmaceutical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-02B.
■790    ▼a0153
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357115▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books