MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017360147
■00520260202105311
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798270227630
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32284657
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.079
■1001  ▼aKang,  Amrik  Singh.
■24510▼aOptimization  of  Antigen-Targeting  Strategies  for  Chimeric  Antigen  Receptor  T-Cell  Therapies
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  San  Francisco▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a130  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-06,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Wiita,  Arun  P.;Eyquem,  Justin.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  San  Francisco,  2025.
■520    ▼aChimeric  antigen  receptor  (CAR)  T-cells  are  a  powerful  therapeutic  technology  that  has  shown  exceptional  efficacy  in  B-cell  cancers  and  multiple  myeloma,  but  only  limited  effects  in  other  hematological  malignancies  or  solid  cancers.  A  major  challenge  has  been  developing  and  optimizing  strategies  for  targeting  cancer-specific  cell  surface  targets  without  targeting  healthy  tissues,  especially  given  the  heterogeneity  of  cell-surface  protein  expression  in  most  tumors.Here,  I  first  develop  a  dual-antigen  targeting  CAR  T-cell  therapy  against  the  antigens  CD70  and  the  active  conformation  of  integrin  β2  (aITGB2),  two  antigens  known  to  be  expressed  in  acute  myeloid  leukemia  (AML)  but  on  very  few  healthy  tissues.  I  show  that  an  OR-gated  approach  for  these  antigens  significantly  increases  the  proportion  of  AML  blasts  that  can  be  targeted.  I  identify  dual-targeting  CAR-T  constructs  with  superior  anti-tumor  cytotoxicity  in  vitro  against  AML  cell  line  and  patient-derived  xenograft  models.  I  further  show  significantly  improved  in  vivo  tumor  clearance  and  survival  for  a  dual-targeting  CAR  in  murine  models  of  AML  tumor  heterogeneity.  Finally,  I  show  that  this  dual-targeting  CAR  does  not  increase  off-tumor  toxicity,  especially  against  hematopoietic  stem  and  progenitor  cells.  Together,  these  findings  demonstrate  a  promising  translatable  approach  for  the  treatment  of  AML  without  the  notable  toxicities  commonly  seen  in  other  leading  CAR-T  targets  for  this  disease.  Next,  I  explore  the  use  of  deep  learning  algorithms  to  develop  an  optimized  CAR  binder  against  CD70  based  on  its  native  receptor,  CD27.  I  generate  several  CD27-based  CAR  variants  identified  by  a  novel  computational  pipeline.  I  then  test  these  variants  in  a  battery  of  in  vitro  and  in  vivo  tests,  identifying  a  lead  candidate  mutation,  denoted  CD27N88A,  with  improved  tumor  killing,  effector  cytokine  expression,  and  T-cell  persistence.  Molecular  dynamics  simulations  of  the  receptor-ligand  interaction  predict  that  CD27N88A  forms  a  more  dynamic  and  energetically  favorable  interaction  with  CD70  compared  to  CD27WT.  I  utilize  biochemical  assays  and  fluorescent  microscopy  to  support  this  prediction,  revealing  that  CD27N88A  CAR-Ts  display  a  stronger  affinity  and  avidity  to  CD70,  greater  segregation  between  receptors  and  ligand  at  the  CAR  synapse,  and  improved  cytotoxic  granule  trafficking  to  the  synapse.  I  further  show  that  CD27N88A  maintains  therapeutic  safety,  with  no  observed  off-target  binding  and  no  significant  impact  on  hematopoietic  stem  and  progenitor  cell  populations.  Finally,  we  show  that  the  CD27N88A  CAR  is  highly  effective  in  many  CD70-expressing  tumors,  including  AML,  high-risk  multiple  myeloma,  and  renal  cell  carcinoma,  demonstrating  that  this  best-in-class  anti-CD70  CAR-T  therapy  has  great  translational  potential  for  a  number  of  cancer  indications.
■590    ▼aSchool  code:  0034.
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aOncology
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aCellular  biology
■653    ▼aAcute  myeloid  leukemia
■653    ▼aCancer  immunotherapy
■653    ▼aChimeric  antigen  receptor
■653    ▼aProtein  structures  
■653    ▼aDeep  learning  algorithms
■690    ▼a0982
■690    ▼a0992
■690    ▼a0564
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  California,  San  Francisco▼bBiomedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-06B.
■790    ▼a0034
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17360147▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books