MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798265484048
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32285696
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a547
■1001  ▼aGao,  Zijun.
■24510▼aTuning  the  Supramolecular  Properties  of  Peptide  Amphiphiles  as  Therapeutics  for  the  Central  Nervous  System
■260    ▼a[Sl]▼bNorthwestern  University▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a336  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-06,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Stupp,  Samuel  Issac.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Northwestern  University,  2025.
■520    ▼aThe  central  nervous  system  (CNS)  is  the  primary  integrative  center  that  regulates  cognition,  perception,  memory,  sensation  and  motor  control.  Structurally  the  CNS  is  composed  of  the  brain  and  the  spinal  cord,  and  at  a  cellular  level  it  consists  of  a  diverse  population  of  cells  including  neurons  and  supportive  cells  such  as  astrocytes,  microglia,  and  oligodendrocytes.  Because  of  the  highly  restricted  capability  for  neuron  regeneration  and  the  complex  interplay  between  neurons  and  supportive  cells,  injuries  and  diseases  in  the  CNS  are  often  irreversible  and  always  devastating.  Therefore,  there  is  an  urgent  demand  for  developing  therapies  that  target  repair  of  damage  in  the  CNS.  This  work  specifically  focused  on  three  CNS  targets:  neurodegenerative  diseases  (NDs),  in  which  pathological  protein  aggregation  is  associated  with  neurotoxicity  and  substantial  loss  of  neural  tissue;  ischemic  stroke,  in  which  a  blockage  in  the  brain  vasculature  temporarily  cuts  off  the  supply  of  oxygen  and  nutrients  to  part  of  the  brain  but  leading  to  permanent  brain  damage;  and  delivery  across  the  blood-brain  barrier  (BBB),  which  is  a  significant  barrier  separating  the  peripheral  circulation  and  the  brain,  restricting  the  systemic  delivery  of  therapeutic  and  diagnostic  agents  to  the  brain.  Self-assembly  is  a  ubiquitous  process  in  the  functional  structures  of  living  systems.  Inspired  by  the  fundamental  principles  of  self-assembly  in  nature,  supramolecular  polymers  represent  an  attractive  platform  for  constructing  synthetic  nanomaterials  utilizing  non-covalent  interactions.  Peptide  amphiphiles  (PAs)  are  a  class  of  supramolecular  polymer  with  capabilities  of  forming  diverse  nanostructures  for  a  wide  range  of  biomedical  applications.  The  work  described  in  this  thesis  utilized  PAs  as  the  chemical  toolbox  and  focused  on  tuning  the  supramolecular  properties  of  PAs  as  a  chemical  toolbox  to  approach  the  three  CNS  targets.  Specifically,  the  hydrophilic  terminus  of  PAs  was  covalently  functionalized  with  a  glycan  moiety  to  enable  amyloid  entrapment  in  order  to  combat  neurodegeneration,  a  neuroprotective  PA  designed  to  have  limited  -sheet  structure  was  explored  to  enhance  supramolecular  motion  and  therefore  cell  signaling  in  order  to  optimize  neural  recovery  post  ischemic  stroke,  and  also  the  hydrophobic  lipid-like  segments  of  PAs  were  modified  to  reduce  supramolecular  cohesion  and  increase  BBB  crossing  efficiency.  In  Chapter  2  of  this  thesis,  glycopeptide  amphiphiles  functionalized  with  a  non-reducing  disaccharide,  trehalose,  were  developed  to  target  pathological  protein  aggregation  in  NDs  including  Alzheimer's  Disease  (AD)  and  amyotrophic  lateral  sclerosis  (ALS).  Trehalose  has  been  reported  as  a  protein  chaperone  that  stabilizes  protein  structures  and  prevents  their  misfolding  and  aggregation.  It  was  initially  hypothesized  that  the  dense  display  of  trehalose  at  PA  nanofiber  surface  would  allow  the  nanofibers  to  stabilize  proteins  and  prevent  their  aggregation.  Interestingly,  transmission  electron  microscopy  (TEM)  and  small-angle  X-ray  scattering  (SAXS)  showed  that  non-annealed  trehalose-PA  (TPA)  formed  long  nanofibers  whereas  thermally  annealed  TPA  was  transformed  into  micellar  aggregates.  Variable-temperature  circular  dichroism  (CD)  and  SAXS  revealed  that  the  trehalose  functionalization  introduced  metastability  to  the  internal  order  of  PA  nanofibers,  resulting  in  a  lower  transition  temperature  from  their  liquid  crystalline  state  containing  high-aspect-ratio  supramolecular  nanofibers  with  -sheets  to  the  isotropic  state.  To  evaluate  TPA's  bioactivity  against  protein  aggregation,  amyloid  beta  1-42  (A42)  was  used  as  a  model  protein  as  it  is  reported  to  be  the  major  toxic  aggregating  factor  in  AD.  PAs  were  exposed  to  monomeric  A42  and  allowed  to  incubate.  A  fluorescence  kinetic  assay  using  thioflavin  T  revealed  that  non-annealed  TPA  fibers  were  able  to  inhibit  amyloid  aggregation  whereas  annealed  TPA  micelles  were  not,  suggesting  that  fiber  morphology  was  essential  for  such  inhibition.  Using  transmission  electron  microscopy,  and  confocal  fluorescence  microscopy,  it  was  found  that  this  metastability  allowed  TPA  nanofibers  to  engage  in  favorable  interactions  with  A42  and  form  a  supramolecular  copolymer  with  it.  Course-grain  molecular  dynamic  simulations  of  the  copolymerization  further  showed  that  fibers  provided  scaffolds  with  heterotypic  surface  contacts  that  were  necessary  for  the  effective  entrapment  of  amyloid  proteins.  Bioactivity  evaluations  using  human  motor  and  cortical  neurons  showed  that  the  metastable  TPA  nanofibers  were  able  to  prevent  amyloid  toxicity  and  promote  neuron  survival.  Live-cell  imaging  of  neuron  lysosomes  further  demonstrated  that  TPA  nanofibers  effectively  trapped  A42  inside  the  hybrid  nanostructures  and  prevented  their  entry  into  lysosomes  for  activation  of  neurotoxicity.  This  chapter  highlighted  the  potential  of  properly  tuned  supramolecular  polymerizations  of  monomers  to  safely  remove  amyloidogenic  proteins  in  neurodegeneration,  provided  they  can  be  localized  to  the  brain  by  utilizing  the  inherent  BBB  leakiness  in  NDs  or  alternative  BBB-permeating  strategies.  The  work  described  in  Chapter  3  of  this  thesis  investigated  the  potential  of  a  neuroprotective  PA  as  adjunct  therapy  for  ischemic  stroke,  another  increasingly  important  treatment  for  CNS  damage.  The  current  therapy  for  ischemic  stroke  relies  on  the  removal  of  vessel  blockage  to  restore  blood  blow  using.  (Abstract  shortened  by  ProQuest).
■590    ▼aSchool  code:  0163.
■650  4▼aOrganic  chemistry
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aBiomaterials
■653    ▼aCentral  nervous  system
■653    ▼aNanomedicine
■653    ▼aPeptide  amphiphiles
■653    ▼aSupramolecular  chemistry
■690    ▼a0490
■690    ▼a0487
■690    ▼a0485
■71020▼aNorthwestern  University▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-06B.
■790    ▼a0163
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17360164▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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