MARC

 008260203s2023        us                              c    eng  d
■001000017365826
■00520260209102831
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798290916378
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30523166
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aZivanovic,  Andrej.
■24510▼aCo-Evolution  of  AR  Gene  Copy  Number  and  Structural  Complexity  in  Castration-Resistant  Prostate  Cancer
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Minnesota▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a172  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-02,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Dehm,  Scott  M.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Minnesota,  2023.
■520    ▼aProstate  cancer  is  the  second  leading  cause  of  cancer  death  in  males.  Management  of  metastatic  prostate  cancer  involves  the  therapeutic  targeting  of  the  androgen  receptor  (AR).  AR  is  vital  for  normal  prostate  development  and  homeostasis,  and  prostate  cells  remain  dependent  on  continued  AR  signaling  for  growth  and  survival.  While  initially  efficacious,  AR-targeted  therapies  will  eventually  fail  during  the  emergence  of  castration-resistant  prostate  cancer  (CRPC).  CRPC  is  the  lethal  from  of  prostate  cancer,  and  represents  a  major  clinical  challenge  to  managing  this  disease.  The  majority  of  CRPC  remains  dependent  on  AR,  demonstrating  continued  reliance  on  AR  signaling.  The  AR  gene  undergoes  alterations  during  chronic  AR-targeted  therapy  as  prostate  cancer  cells  adapt  to  castrate  conditions.  These  alterations  include  mutations,  structural  rearrangement  and  amplification  of  the  AR  gene,  and  are  involved  in  reactivating  AR  signaling  under  castrate  conditions.  These  AR  alterations  often  co-occur  in  CRPC  tumors,  but  it  is  unclear  whether  this  reflects  intra-tumor  heterogeneity  or  clonality.  The  goals  of  the  studies  performed  in  this  dissertation  were  to  characterize  complex  AR  alterations  and  their  clonality,  and  investigate  their  functional  implications  in  conferring  a  selective  advantage  during  androgen  deprivation.  We  analyzed  41  CRPC  tumors  and  6  patient-derived  xenografts  (PDXs)  using  linked-read  DNA-sequencing.  We  discovered  that  7  samples  harbored  complex,  phased  AR  rearrangements  that  occurred  in  a  high  AR  copy  number  context.  The  mechanism  behind  these  complex  alterations  in  AR  was found  to  be  AR  extrachromosomal  DNA.  Additionally,  we  investigated  the  clonal  dynamics  of  two  patient-derived  xenografts  (PDX)  models  of  prostate  cancer,  which  we  propagated  under  hormone-replete  and  hormone-depleted  conditions  in  vivo  and  in  vitro.  We  measured  the  clonal  dynamics  by  assessing  a  tandem  duplication  with  a  breakpoint  transecting  the  AR  gene  in  LuCaP  77  PDXs  and  double  minute  chromosomes  harboring  the  AR  gene  in  the  LuCaP  105CR  PDXs.  We  found  that  both  of  these  AR  alterations  were  clonally  stable  in  these  PDX  models  under  different  hormonal  conditions  in  vitro  and  in  vivo.  We  describe  two  different  mechanisms  of  AR  amplification  found  in  LuCaP  105CR  and  VCaP-EnzR  cells  that  have  emerged  with  chronic  selection  pressure  from  AR  inhibition.  Our  findings  show  that  certain  AR  alterations  remain  clonally  stable  during  acute  androgen  depletion,  while  others  display  clonal  evolution  during  chronic  androgen  depletion  or  pharmacological  inhibition  of  AR.
■590    ▼aSchool  code:  0130.
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aOncology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aAndrogen  receptor
■653    ▼aCancer  biology
■653    ▼aGenomics
■653    ▼aProstate  cancer
■653    ▼aTherapy  resistance
■690    ▼a0419
■690    ▼a0992
■690    ▼a0369
■71020▼aUniversity  of  Minnesota▼bPharmacology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-02B.
■790    ▼a0130
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17365826▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books