MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357954
■00520260202103622
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798291542330
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32045797
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574.191
■1001  ▼aFisher,  William.
■24510▼aAdvancing  Cationic  Micelle  Lipid  Nanoparticles  and  Extracellular  Vesicles  as  Vectors  for  Hydrophobic  Anticancer  Drug  Delivery
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  Santa  Barbara▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a274  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Safinya,  Cyrus  R.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Santa  Barbara,  2025.
■520    ▼aLipid  nanoparticles  are  promising  delivery  vehicles  for  hydrophobic  anti-cancer  drugs  that  enable  targeted  accumulation  of  drug  at  specific  tissues  and  reduced  systemic  side  effects.  However,  their  clinical  success  is  limited  by  challenges  in  drug  loading,  targeting  in  vivo,  and  endosomal  entrapment.  Developing  next  generation  lipid  nanoparticles  that  overcome  these  challenges  is  critical  to  realize  their  full  potential  to  transform  cancer  chemotherapy.This  doctoral  work  establishes  a  protocol  for  isolation  of  extracellular  vesicles  (EVs)  and  expands  their  ability  to  load  the  hydrophobic  cancer  chemotherapy  drug  paclitaxel  (PTX)  for  drug  delivery  applications.  EVs  are  nanoscale,  cell-secreted  vesicles  that  facilitate  intercellular  communication.  Exosomes  are  a  subset  of  EVs  with  30  to  150  nm  diameters  that  have  high  potential  as  drug  delivery  vectors  because  they  show  low  immunogenicity  and  cell-specific  cytosolic  delivery  of  their  contents.  A  serial  centrifugation  and  differential  ultracentrifugation  protocol  was  used  to  isolate  vesicles  from  prostate  and  melanoma  cancer  cells  that  had  protein  enrichment,  diameters,  and  high  membrane  rigidity  consistent  with  exosomes.  Despite  achieving  high  yields  of  EVs  for  both  cell  types,  we  observed  inefficient  loading  of  PTX  in  isolated  EVs,  which  restricts  their  therapeutic  application.  To  overcome  this,  we  adapted  a  Forster  resonance  energy  transfer  (FRET)  based  lipid  mixing  assay  to  study  methods  for  fusion  of  EVs  with  synthetic,  PTX-loaded  liposomes  to  create  hybrid  PTX  delivery  vesicles.  We  discovered  that  acidic  conditions  enhanced  the  fusion  of  EVs  with  bare  synthetic  liposomes  while  avoiding  contaminating  depletants  and  preserving  EV  membrane  proteins.  Remarkably,  acidic  conditions  also  induced  clustering  of  EVs  with  themselves.  These  findings  reveal  a  previously  unexplored  protein-lipid  or  lipid-lipid  component  to  EV  content  release  and  enables  minimally  perturbative  modification  of  EV  contents  towards  a  hybrid  drug  delivery  vesicle.In  parallel,  we  investigated  the  capacity  of  cationic  liposomes  (CLs)  and  cationic  lipid  nanoparticles  (CLNPs)  with  novel  membrane  lipids  and  micellar  structures  to  load  and  deliver  PTX  to  cancer  cells  in  vitro  and  in  vivo.  We  found  that  lipid  tails  containing  two  cis  double  bonds  enhanced  the  PTX  loading  of  CLs  by  nearly  3-fold  over  conventional  single  cis  double  bond  tails  used  in  clinical  stage  CLs  currently  (e.g.  EndoTAG-1TM),  while  maintaining  or  enhancing  their  cytotoxic  efficacy  against  cancer  cells.  With  respect  to  lipid  headgroups,  prior  work  revealed  that  incorporation  of  polyethylene  glycol  (PEG)-conjugated  lipids  (PEGylation)  above  a  threshold  membrane  content  drives  the  formation  of  disc-shaped  micelles  (nanodiscs),  a  novel  structure  for  CLNPs  with  fluid-phase  membranes,  and  improves  cellular  uptake  and  cytotoxic  efficacy  of  CLs.  Building  on  this,  we  demonstrated  that  CLs  with  PEG-lipid  contents  above  this  threshold  show  10  to  35-fold  greater  tumor  accumulation  than  those  with  sub-threshold  PEG-lipid  contents  in  vivo.  This  led  us  to  explore  using  the  novel  multivalent  lipid  MVL5  in  PTX-loaded  CLNPs  following  the  observation  that  CLNPs  containing  50  mol%  MVL5  form  particle  populations  consisting  of  entirely  nanodiscs,  with  rod  and  spherical  micelles  forming  at  75  mol%  or  greater  MVL5.  Unexpectedly,  a  nearly  2-fold  improvement  in  PTX  solubility  was  observed  for  micellar  MVL5  CLNPs  over  CLs  based  on  EndoTAG-1TM  containing  the  univalent  cationic  lipid  DOTAP.  This  enhanced  solubility  translated  to  improved  cytotoxic  efficacy  at  high  PTX  content  in  vitro,  with  PEGylation  driving  further  improvement.  Finally,  we  found  that  steric  stabilization  of  sub-200  nm  diameter  particles  by  PEGylation  significantly  improves  MVL5  CLNP  cell  uptake  and  penetration  depth.  This  supports  a  model  where  the  rate  limiting  steps  of  PTX  delivery  by  CLNPs  are  diffusion  of  endocytic  vesicles  containing  CLNPs  across  the  actin  mesh  near  the  cell  surface,  combined  with  hopping  of  PTX  from  endosomal  vesicle  membranes  to  nearby  microtubules.  By  identifying  and  enhancing  physicochemical  properties  of  CLNPs  critical  to  their  performance  as  PTX  delivery  vehicles,  these  findings  provide  actionable  steps  which  would  improve  the  cost,  safety,  and  efficacy  of  CLNPs  as  hydrophobic  drug  delivery  vehicles  in  clinical  applications.
■590    ▼aSchool  code:  0035.
■650  4▼aBiophysics
■650  4▼aBioengineering
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aNanotechnology
■653    ▼aCancer
■653    ▼aCationic
■653    ▼aDrug  delivery
■653    ▼aExtracellular  vesicles
■653    ▼aLipid  nanoparticles
■653    ▼aPaclitaxel
■690    ▼a0786
■690    ▼a0202
■690    ▼a0572
■690    ▼a0652
■71020▼aUniversity  of  California,  Santa  Barbara▼bBiomolecular  Science  and  Engineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-02B.
■790    ▼a0035
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357954▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서