MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32169346
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aCao,  Jingran.
■24510▼aExamination  of  the  Roles  of  Insulin  Receptors  in  Estrogen  Receptor-Positive  Breast  Cancer
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Minnesota▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a130  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Yee,  Douglas.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Minnesota,  2025.
■520    ▼aThe  insulin  growth  factor  (IGF)  system  plays  a  crucial  role  in  regulating  cell  proliferation,  differentiation,  and  survival  across  multiple  physiological  contexts,  including  normal  development  and  tumorigenesis.  Dysregulations  of  the  IGF  signaling  axis  are  strongly  implicated  in  the  pathogenesis  of  breast  cancer.  Activation  of  the  type  I  IGF  receptor  (IGF1R)  and  insulin  receptor  (IR)  stimulates  downstream  signaling  cascades  such  as  phosphoinositide  3-kinase  (PI3K)/AKT  and  mitogen-activated  protein  kinase  (MAPK)  pathways,  promoting  oncogenic  processes  that  support  tumor  initiation,  progression,  and  resistance  to  endocrine  therapies.  Although  considerable  preclinical  evidence  supported  targeting  IGF1R  in  breast  cancer,  clinical  translation  has  been  limited,  particularly  in  endocrine-resistant  breast  cancer  where  loss  of  IGF1R  expression  is  frequently  observed.  Given  that  IR  remains  expressed  in  these  resistant  cells,  increasing  attention  has  turned  to  IR  as  a  potential  therapeutic  target.  Recent  studies  have  demonstrated  that  modulating  IR  activity  can  suppress  tumor  growth  and  inhibit  progression  of  endocrine-resistant  breast  cancer  cells.In  parallel,  metabolic  dysfunction  characterized  by  obesity  and  hyperinsulinemia  has  been  increasingly  recognized  as  a  modifying  factor  that  further  promotes  breast  cancer  progression  and  therapeutic  resistance.  Obesity-associated  hyperinsulinemia  elevates  circulating  insulin  levels,  which  can  directly  stimulate  IR  signaling  in  tumor  cells.  Furthermore,  breast  cancers  that  develop  resistance  to  endocrine  therapies  often  show  downregulated  IGF1R  expression while  shifting  sensitivity  toward  IR,  thereby  complicating  therapeutic  strategies  that  target  the  IGF  system.  These  observations  underscore  the  need  for  innovative  approaches  capable  of  modulating  insulin  receptor  activity  while  preserving  metabolic  homeostasis.Chapter  2  of  my  thesis  focuses  on  the  functional  evaluation  of  AKS-130,  a  novel  insulin-Fc  fusion  protein.  In  both  parental  estrogen  receptor-positive  (ER+)  breast  cancer  cell  lines  and  their  tamoxifen-resistant  (TamR)  derivatives,  AKS-130  demonstrated  effective  downregulation  of  IR  expression  and  suppression  of  downstream  insulin-mediated  signaling.  In  vivo  studies  using  xenograft  models  showed  that  AKS-130  modestly  suppressed  tumor  growth  and  exhibited  enhanced  efficacy  when  combined  with  tamoxifen  treatment.  Importantly,  these  therapeutic  effects  were  achieved  without  inducing  significant  metabolic  side  effects,  supporting  the  feasibility  of  IR  modulation  as  a  complementary  approach  in  the  management  of  endocrine-resistant  breast  cancer.Chapter  3  explores  the  impact  of  housing  and  diet  condition  on  mouse  metabolism  and  breast  tumor  biology.  Utilizing  a  refined  xenograft  model  incorporating  diet-  and  thermoneutral  housing-induced  obesity,  we  recreated  a  physiologically  relevant  metabolic  environment  characterized  by  elevated  body  mass,  hyperinsulinemia,  glucose  intolerance.  In  this  context,  breast  tumor  xenografts  exhibited  modestly  accelerated  growth,  reflecting  the  tumor-promoting  influence  of  metabolic  dysregulation.  The  effects  of  AKS-130  differed  between  obese  and  lean  mice.  These  findings  demonstrate  the  metabolic  alterations  that occur  under  varying  environmental  and  dietary  conditions  and  emphasize  the  complex  interplay  between  systemic  metabolic  status  and  tumor  responses  to  IRtargeted  therapies.The  IR  exists  in  two  isoforms,  IR-A  and  IR-B.  IR-A  deletes  a  12-amino-acid  sequence  encoded  by  exon  11.  Chapter  4  investigates  an  alternative  therapeutic  strategy  aimed  at  selectively  targeting  the  IR-A  isoform  using  the  engineered  T7  gene  2  protein  (Gp2)  protein  scaffolds.  Given  that  IR-A  is  often  preferentially  expressed  in  malignant  tissues  and  mediates  mitogenic  signaling  distinct  from  the  metabolic  functions  of  IR-B,  isoform-selective  inhibition  presents  an  attractive  approach  to  minimize  systemic  toxicity  while  disrupting  tumor  growth  in  endocrine-resistant  breast  cancer.  A  former  colleague  in  the  Yee  lab  successfully  generated  three  lead  Gp2  binders  to  IR  using  directed  evolution,  however,  subsequent  optimization  efforts  revealed  significant  challenges:  improvements  in  binding  affinity  frequently  compromised  isoform  selectivity  due  to  the  high  structural  similarity  between  IR-A  and  IR-B.  Furthermore,  Fc-fusion  formatting  of  promising  binders,  which  was  intended  to  enhance  stability  and  serum  half-life,  unexpectedly  reduced  binding  capacity  and  abolished  biological  activity,  likely  due  to  conformational  constraints  or  steric  hindrance  imposed  by  the  fusion  architecture.  These  observations  highlight  intrinsic  limitations  of  current  scaffold  platforms  for  achieving  robust,  isoform-specific  IR-A  binder  suitable  for  therapeutic  development.In  this  thesis,  we  explored  the  complex  interactions  between  insulin  receptor  signaling,  metabolic  dysfunction,  and  endocrine  resistance  in  ER+  breast  cancer  using  multiple  complementary  approaches.  Our  findings  demonstrate  that  modulating  the  insulin  receptor  holds  potential  as  a  strategy  to  overcome  endocrine  therapy  resistance.  Collectively,  these  studies  advance  our  understanding  of  how  dysregulated  IGF1R/IR  signaling  contributes  to  ER+  breast  cancer  progression  and  underscore  both  the  promise  and  the  challenges  of  targeting  IGF1R/IR  pathways  for  therapeutic  gain.
■590    ▼aSchool  code:  0130.
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aOncology
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aBreast  cancer
■653    ▼aEndocrine  resistance
■653    ▼aInsulin  receptor
■653    ▼aInsulin  growth  factor
■653    ▼aTumorigenesis
■690    ▼a0419
■690    ▼a0992
■690    ▼a0487
■71020▼aUniversity  of  Minnesota▼bPharmacology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-02B.
■790    ▼a0130
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359016▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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