MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aNeusaenger,  Amy  Lan.
■24510▼aAmorphous  Drug-Polymer  Salts:  Effect  of  Processing  Conditions  and  Polymer  Choice  on  Pharmaceutical  Performance
■260    ▼a[Sl]▼bThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a133  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Yu,  Lian.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Wisconsin  -  Madison,  2025.
■520    ▼aThis  dissertation  considers  the  formulation  and  performance  of  amorphous  solid  dispersions  (ASDs),  particularly  amorphous  drug-polymer  salts.An  increasing  number  of  newly  identified  drug  candidates  are  poorly  water  soluble,  creating  a  challenging  bottleneck  in  the  drug  development  pipeline  that  requires  alternative  formulation  approaches  to  circumvent.  ASDs  are  one  of  the  most  popular  of  these  approaches,  wherein  a  poorly  soluble  drug  in  its  amorphous  form  is  molecularly  dissolved  in  a  polymeric  carrier.  Previous  work  has  shown  that  an  amorphous  drug-polymer  salt  can  have  significant  performance  advantages,  including  long-term  stability  under  accelerated  storage  conditions  and  efficient  drug  release  with  sustained  supersaturation.Here  we  investigate  the  factors  contributing  to  an  effective  amorphous  drug-polymer  salt,  including  1)  the  manufacturing  and  processing  conditions  used  to  synthesize  the  formulation  and  2)  the  structure  and  properties  of  the  polymeric  carrier.  We  find  that  in  the  case  of  lumefantrine  (LMF)  ASDs  formulated  with  poly(acrylic  acid)  (PAA),  efficient  drug-polymer  salt  formation  is  facilitated  by  a  simple  slurry  conversion  synthesis  procedure  which  outperforms  other  conventional  ASD  manufacturing  methods  including  spray  drying,  hot  melt  extrusion,  and  rotary  evaporation.  This  extensive  salt  formation  is  well-correlated  with  the  performance  of  the  formulation,  with  a  compositionally  identical  melt-quenched  ASD  with  a  lower  degree  of  salt  formation  underperforming  that  prepared  by  slurry  conversion  in  both  stability  and  dissolution  tests.  For  LMF  dispersed  in  other  acidic  polymers,  the  degree  of  salt  formation  achievable  was  found  to  be  primarily  determined  by  the  polymer's  acidic  group  density  obtained  from  non-aqueous  titration.  Additional  study  of  the  slurry  conversion  method  and  its  generality  reveals  applicability  to  a  majority  of  the  poorly  soluble  drugs  surveyed.  In  addition  to  the  previously  described  LMF,  17  additional  poorly  soluble  drugs  including  15  basic,  1  neutral,  and  1  acidic  drug  were  formulated  with  PAA  using  the  standard  SC  synthesis.  Fully  amorphous  dispersions  were  successfully  prepared  under  these  synthesis  conditions  for  16  of  the  18  drugs  at  25%  DL  and  11  at  50%  DL,  with  most  formulations  undergoing  an  observable  "clearing"  during  stirring,  indicating  complete  dissolution  and  amorphization  prior  to  drying.  Furthermore,  it  was  shown  that  SC  could  be  used  to  prepare  ternary  ASDs  (two  drugs  dispersed  in  PAA)  and  could  also  be  scaled  up  at  least  60-fold  for  LMF-PAA  at  50%  DL  with  only  minor  modifications  to  the  stirring  method.  This  demonstrated  versatility  of  the  slurry  method  is  encouraging  given  its  very  low  equipment  cost,  lower  solvent  usage  than  other  solvent-based  methods,  and  low  energy  consumption.Work  on  ASD  dissolution  has  observed  the  formation  of  drug-rich  particles  that  may  enhance  drug  release  and  supersaturation.  For  LMF-PAA  ASDs  dispersed  in  0.1%  sodium  dodecyl  sulfate  (a  common  medium  for  dissolution  testing),  we  find  that  PAA  outperforms  other  polymers  in  releasing  LMF  as  nanoparticles  and  reaching  a  high  apparent  solubility  (AS),  measured  after  filtration  through  a  0.2  μm  filter.  This  outperformance  of  PAA  over  9  other  dispersion  polymers  (7  acidic  and  2  neutral)  persists  from  25  to  50%  DL,  both  releasing  the  greatest  amount  of  LMF  and  producing  the  largest  volume  fraction  of  small-size  (~10  nm)  particles.  These  findings  are  especially  notable  considering  the  high  degree  of  solid-state  stability  of  these  same  LMF-PAA  formulations,  showing  that  if  the  solubility  of  a  formulation  is  defined  to  include  both  true  solubility  and  apparent  solubility  (of  dispersed  nanoparticles),  an  amorphous  drug-polymer  salt  can  be  simultaneously  stable  and  soluble.  PAA's  superior  performance  in  this  study  suggests  its  potential  viability  as  a  new  dispersion  polymer  and  motivates  further  exploration  of  its  dispersion  capabilities.
■590    ▼aSchool  code:  0262.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aPolymer  chemistry
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aAmorphous  solid  dispersions
■653    ▼aPoly(acrylic  acid)
■653    ▼aLumefantrine
■653    ▼aDrug-polymer  salt
■690    ▼a0572
■690    ▼a0487
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■690    ▼a0307
■690    ▼a0495
■71020▼aThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼bPharmaceutical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a0262
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357976▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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