MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
■001000017361292
■00520260202105827
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798265428448
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32316490
■035    ▼a(MiAaPQ)Stanfordkn512tb1251
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.079
■1001  ▼aSilberstein,  John  Louis.
■24510▼aStructural  Insights  into  an  Immune  Checkpoint  Receptor  Reveal  a  Novel  Approach  to  Cancer  Immunotherapy
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a114  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-05,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Cochran,  Jennifer.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2023.
■520    ▼aImmunotherapy  has  revolutionized  cancer  treatment,  but  the  limited  response  rates  to  current  checkpoint  inhibitors  necessitate  the  identification  of  additional  immunotherapeutic  approaches.  Lymphocyte-activation  gene  3  (LAG-3)  has  emerged  as  a  potential  orthogonal  checkpoint  molecule  that  negatively  regulates  T  cell  activation.  First-generation  monoclonal  antibodies  against  LAG-3  demonstrated  moderate  success,  despite  a  lack  of  knowledge  about  the  mechanism  by  which  LAG-3  functions.  This  thesis  aims  to  provide  key  details  focused  on  LAG3  structural  characterization,  including  functional  consequences  of  LAG-3  dimerization  on  ligand  binding  and  activation,  as  well  as  epitope  mapping  of  murine  and  clinical  human  LAG-3  antibodies.The  first  major  accomplishment  of  this  work  was  the  elucidation  of  the  crystal  structure  of  the  glycosylated  mouse  LAG-3  extracellular  domain,  providing  valuable  insights  into  its  overall  architecture  and  molecular  features.  This  structural  information,  which  was  generated  in  collaboration  with  Irimpan  Mathews  at  SLAC,  served  as  a  foundation  for  further  investigations  into  the  functional  aspects  of  LAG-3.  By  employing  sophisticated  biochemical  and  biophysical  techniques  in  collaborative  work  with  the  laboratories  of  Jun  Wang  and  Xiang-Peng  Kong  at  NYU,  we  demonstrated  that  disruption  of  D2  domain  dimerization  severely  compromised  LAG-3's  ability  to  engage  with  its  ligands  and  modulate  T-cell  responses.  To  further  explore  the  potential  therapeutic  implications  of  disrupting  LAG-3  dimerization,  we  performed  fine  epitope  mapping  of  an  antibody  called  C9B7W,  known  to  bind  the  LAG-3  D2  domain  that  we  identified  as  being  key  to  LAG-3  dimerization.  The  study  pinpointed  the  binding  site  of  C9B7W  squarely  at  the  D2  dimerization  interface,  suggesting  a  potential  mechanism  by  which  this  antibody  disrupts  LAG-3  function.  Epitope  mapping  and  electron  microscopy  showed  that  like  C9B7W,  murine  antibodies  which  bind  LAG-3  D1  and  D3  can  also  disrupt  dimerization  and  ligand  binding.Lastly,  we  undertook  a  comprehensive  epitope  mapping  analysis  of  11  currently  known  human  LAG-3  antibodies  under  clinical  development.  Intriguingly,  unlike  C9B7W,  none  of  the  LAG-3  antibodies  under  clinical  development  bound  to  the  D2  dimerization  interface,  and  all  bound  to  the  LAG-3  D1  domain,  some  with  overlapping  and  others  with  disparate  epitopes.  Collectively,  these  findings  significantly  contribute  to  our  understanding  of  LAG-3  biology  and  provide  crucial  insights  into  its  therapeutic  potential.  The  structural  characterization,  identification  of  the  critical  role  of  D2  dimerization,  and  epitope  mapping  of  disruptive  and  clinical  human  LAG-3  antibodies  pave  the  way  for  the  development  of  novel  immunotherapeutic  strategies  targeting  LAG-3  in  the  fight  against  cancer  and  other  immune-related  diseases.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aImmune  checkpoint  inhibitors
■650  4▼aT  cell  receptors
■650  4▼aHomeostasis
■650  4▼aGlycoproteins
■650  4▼aImmunotherapy
■650  4▼aDisease
■650  4▼aCancer  therapies
■650  4▼aImmune  system
■650  4▼aLymphocytes
■650  4▼aClinical  trials
■650  4▼aAntigens
■650  4▼aYeast
■650  4▼aViral  infections
■650  4▼aGenotype  &  phenotype
■650  4▼aCell  growth
■650  4▼aGenome  editing
■650  4▼aClinical  outcomes
■650  4▼aParkinson's  disease
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aOncology
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aVirology
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■690    ▼a0982
■690    ▼a0317
■690    ▼a0992
■690    ▼a0572
■690    ▼a0719
■690    ▼a0720
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-05B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17361292▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서