MARC

 008260126s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798265428509
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32316448
■035    ▼a(MiAaPQ)Stanfordhs606rk9588
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a500
■1001  ▼aJensen,  Christina  Loreen.
■24510▼aLong  Range  Regulation  of  Transcription  Scales  with  Genomic  Distance  in  a  Gene  Specific  Manner
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a81  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-05,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Wysocka,  Joanna.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2024.
■520    ▼aThe  precise  timing  and  level  of  transcription  during  development  is  largely  mediated  by  non-coding  regions  of  the  genome  known  as  enhancers.  Enhancers  are  sequences  of  DNA  that  harbor  multiple  binding  sites  for  general  and  tissue-specific  transcription  factors  (TFs).  Binding  of  these  TFs  is  accompanied  by  the  recruitment  of  cofactors  that  are  able  to  communicate  at  long  ranges  with  target  promoters.  However,  despite  their  importance  to  biology  and  development,  how  enhancers  communicate  with  their  target  promoters  remains  poorly  understood.This  works  builds  on  the  finding  that  direct  recruitment  of  cofactors,  such  as  p300,  or  strong  synthetic  activators,  such  as  VPR,  is  sufficient  to  bypass  the  requirement  for  sequence  specific  TFs  and  achieve  long  range  regulation  of  expression.  We  first  used  a  CRISPRa  tiling  screen  to  ask  whether  any  site  to  which  activators  are  recruited  can  function  as  an  enhancer,  focusing  on  the  Prdm8-Fgf5  locus.  We  quickly  learned  that  this  approach  is  highly  limited  by  the  ability  of  dCas9-VPR  to  effectively  bind  all  target  sites.We  next  validated  that  CARGO-VPR,  an  approach  utilizing  6  proximal  gRNAs  to  recruit  dCas9-VPR,  enables  effective  dCas9-VPR  binding  at  arbitrary  genomic  sites.  We  then  utilize  CARGO-VPR  across  the  Prdm8-Fgf5  locus  in  mESCs.  We  demonstrate  that  transcription  levels  are  highly  dependent  on  distance  between  activator  recruitment  site  and  the  target  promoter.  Interestingly,  we  also  observe  that  this  relationship  is  highly  gene-specific.We  examined  chromatin  structure  using  optical  reconstruction  of  chromatin  architecture  (ORCA)  as  well  as  published  HiC  and  determined  that  3D  conformation  of  the  locus  is  not  explanatory  of  the  observed  gene-specific  differences  in  expression  decay  profiles.  We  instead  find  that  the  gene-specific  distance-expression  decay  profile  is  remarkably  robust  to  multiple  genetic  and  epigenetic  perturbations.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aNature
■650  4▼aCRISPR
■650  4▼aGene  expression
■650  4▼aCommunication
■650  4▼aGenome  editing
■650  4▼aDissection
■650  4▼aStem  cells
■650  4▼aTranscription  factors
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■690    ▼a0459
■690    ▼a0715
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-05B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17360759▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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