MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aTeuber,  James.
■24510▼aRegulatory  Functions  of  Rac1  Palmitoylation  in  Cardiac  Hypertrophy  and  Cardiomyocyte  Signaling
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a139  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Brody,  Matthew  J.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2025.
■520    ▼aCardiac  hypertrophy  is  a  common  adaptation  to  cardiovascular  stress  and  often  a  prelude  to  heart  failure.  S-palmitoylation,  or  S-acylation,  is  a  reversible,  post-translational  lipid  modification  of  cysteine  residues  that  offers  spatiotemporal  control  of  the  signaling  activity  of  substrate  proteins.  While  palmitoylation  has  been  investigated  and  shown  to  be  important  in  several  disease  states,  the  functions  of  this  modification  in  regulation  of  hypertrophic  signaling  in  cardiomyocytesremain  poorly  understood.  In  this  dissertation,  I  have  examined  how  palmitoylation  of  the  protein  Rac1  influences  its  signaling  in  cardiomyocytes  and  how  this  regulates  pathological  cardiac  hypertrophy.  Rac1,  a  Rho  family  small  GTPase,  is  a  molecular  switch  that  has  previously  been  shown  to  promote  hypertrophic  signaling  in  mice.  We  found  that  mutation  of  cysteine-178,  the  major  palmitoylation  site  of  Rac1,  resulted  in  impaired  Rac1  activation  in  cardiomyocytes  yet  induced  mild  cardiomyocyte/cardiac  hypertrophy  in  vitro  and  in  vivo.  To  address  how  palmitoylation  regulates  signaling  in  cardiomyocytes,  we  generated  Rac1  conditional  knock-in  (Rac1cKI)  mice  with  endogenous  expression  of  a  Rac1C178S  mutant  protein  which  we  found  exhibit  normal  cardiac  structure  and  function  with  age.  Unexpectedly,  we  found  that  Rac1cKI  mice  develop  more  severe  cardiac  hypertrophy  and  functional  decompensation  in  response  to  multiple  models  of  chronic  hypertrophic  stress,  including  AngII  infusion,  pressure  overload,  and  transgenic  angiotensin  II  (AngII)  type  1  receptor  (AT1R)  expression.  Mechanistically,  we  found  that  Rac1cKI  hearts  exhibited  hyperphosphorylation  of  protein  kinase  A  (PKA)  substrates  in  response  to  chronic  hypertrophic  stress  or  acute  adrenergic  stimulation  without  alterations  in  PKA  activity.  Furthermore,  Rac1cKI  mice  display  reduced  levels  of  Ppp2r3a  which  encodes  the  PR72  regulatory  subunit  of  protein  phosphatase  2A  (PP2A),  a  negative  regulator  of  PKA  phospho-sites.  Taken  together,  these  data  suggest  that  palmitoylation  of  Rac1  at  cysteine-178  is  required  for  proper  cardiac  stress  adaptation  through  a  mechanism  involving  regulation  of  PKA/PP2A  signaling  in  response  to  adrenergic  drive.  Future  studies  stemming  from  this  work  will  seek  to  delineate  how  palmitoylation  of  Rac1  directly  or  indirectly  regulates  PKA/PP2A  signaling  in  cardiomyocytes.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aCardiac  hypertrophy
■653    ▼aRac1  activation
■653    ▼aS-palmitoylation
■653    ▼aS-acylation
■653    ▼aCardiomyocytes
■653    ▼aProtein  kinase  A
■690    ▼a0419
■690    ▼a0379
■690    ▼a0307
■690    ▼a0487
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bPharmacology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359868▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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