MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017359947
■00520260202105239
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798291568620
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32271989
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham006467
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.99
■1001  ▼aShafiq,  Khadija.
■24510▼aMulti-Omics  and  High-Content  Screening  for  the  Discovery  of  Plant  Cyclic  Peptides  in  Cancer  Drug  Development
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a219  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Kersten,  Roland  D.;Sexton,  Jonathan  Z.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2025.
■520    ▼aOver  the  past  century,  nearly  half  of  the  FDA-approved  drugs  were  sourced  from  natural  products,  with  plants  representing  a  prolific  reservoir  of  chemotherapeutics.  Among  these,  cyclic  peptides  have  emerged  as  promising  scaffolds  for  cancer  drug  discovery,  offering  the  metabolic  stability  and  target  specificity  of  biologics  alongside  the  oral  bioavailability  and  membrane  permeability  of  small  molecules.  Despite  their  promise,  plant  natural  product  drug  discovery  has  been  deprioritized  by  the  pharmaceutical  industry  due  to  three  persistent  bottlenecks:  (1)  low-yield  isolation  from  source  plant  material,  (2)  chemical  rediscovery  in  bioactivity-guided  fractionation,  and  (3)  synthetic  barriers  to  macrocyclic  complexity  and  lead  diversification.  This  dissertation  addresses  these  challenges  through  an  integrated  multi-omics  strategy  that  combines  metabolomics,  genome  mining,  proteomics,  and  metabolic  engineering  to  identify  novel  cyclic  peptides  from  plant  sequencing  data.  Additionally,  a  high-content  screening  (HCS)  platform  was  developed  to  evaluate  the  cytotoxicity  profiles  of  these  peptides  in  cell-based  cancer  models.  The  integrated  multi-omics  and  HCS  approach  led  to  the  discovery  of  cyclic  peptides  from  three  distinct  classes  of  ribosomally  synthesized  and  post-translationally  modified  peptides  (RiPPs):  a  cyclopeptide  alkaloid,  multiple  stephanotic  acid  peptides,  and  two  cysteine-rich  peptides.  These  peptides,  collectively  termed  burpitides,  are  cyclized  by  copper-dependent  BURP-domain-containing  proteins  (burpitide  cyclases)  encoded  within  the  same  precursor  gene  as  their  peptide  substrates.  This  genomic  architecture  enables  discovery  via  sequence-based  mining  of  plant  genomes  and  transcriptomes.  Proteome  database  search  tools  facilitated  the  detection  of  post-translationally  modified  peptides  from  tandem  mass  spectrometry  data,  while  expression  of  BURP-domain  precursor  genes  in  Nicotiana  benthamiana  enabled  source-plant-independent  biosynthesis.  Finally,  multiplexed  fluorescence  imaging  of  peptide-treated  cancer  cells  provided  morphological  information  to  assess  cytotoxicity  and  infer  their  mechanism  of  action.  These  studies  collectively  illustrate  the  power  of  integrating  multi-omic  strategies  with  high-content  analysis  and  establishes  a  scalable  workflow  for  expanding  the  chemical  space  of  bioactive  cyclic  plant  peptides.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aOncology
■650  4▼aAnalytical  chemistry
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aPlant  sciences
■650  4▼aPharmaceutical  sciences
■653    ▼aNatural  product  chemistry
■653    ▼aMass  spectrometry
■653    ▼aHigh-content  screening
■653    ▼aPlant  cyclic  peptides
■653    ▼aBurpitide  cyclases
■690    ▼a0992
■690    ▼a0486
■690    ▼a0487
■690    ▼a0479
■690    ▼a0572
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bMedicinal  Chemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359947▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books