MARC

 008260311s2025        us                                    eng  d
■001000017356752
■00520260311091512.5
■006m          o    d                
■007cr|nu||||||||
■020    ▼a9798286444960
■040    ▼aMiAaPQD▼beng▼cMiAaPQD▼erda
■082    ▼a572.6
■1001  ▼aKelley,  Vanessa  Martine▼eauthor.
■24510▼aLoss  of  JAK1  Function  Causes  Radioresistance  and  G2/M  Cell  Cycle  Defects  Vulnerable  to  Kif18a  Inhibition  ▼cVanessa  Martine  Kelley
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2025
■264  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a1  electronic  resource  (146  pages)
■336    ▼atext▼btxt▼2rdacontent
■337    ▼acomputer▼bc▼2rdamedia
■338    ▼aonline  resource▼bcr▼2rdacarrier
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisors:  Contessa,  Joseph    Committee  members:  Turk,  Benjamin  E.;  Anderson,  Karen  S.;  King,  Megan;  Kimple,  Randy.
■5021  ▼bPh.D.▼cYale  University▼d2025.
■520    ▼aAlthough  Head  and  Neck  Squamous  Cell  Carcinoma  (HNSCC)  is  the  seventh  most  common  cancer  worldwide,  the  high  failure  rates  and  the  absence  of  new  effective  therapies  has  caused  the  survival  rate  for  HNSCC  to  remain  stagnant  for  the  past  decade.  As  radiation  is  a  frontline  treatment  for  HNSCC,  we  sought  to  uncover  novel  targets  that  affect  cellular  responses  to  radiation-induced  DNA  damage.  To  do  this,  we  performed  a  CRISPR-Cas9  knockout  screen  in  HNSCC  cell  lines  using  radiation  as  a  selection  pressure.  Our  results  identified  that  loss  of  Janus  kinase  1  (JAK1)  caused  resistance  to  radiation  in  Cal27  and  Detroit562  HNSCC  cell  lines.  We  generated  JAK1  knockout  (KO)  cell  lines  and  confirmed  that  loss  of  JAK1  causes  radioresistance  in  both  in  vitro  and  in  vivo  models  by  enhancing  the  DNA  damage  induced  G2  cell  cycle  arrest  and  by  slowing  mitosis.  We  find  that  this  enhanced  G2  arrest  allows  the  cells  to  avoid  mitotic  stress  and  mitotic  catastrophe  following  radiation  treatment,  thereby  promoting  cell  survival.  We  measure  multiple  cellular  outcomes  of  this  enhanced  G2  arrest  that  further  contribute  to  the  radioresistance  of  the  JAK1  KO  cells  including  decreased  micronuclei  formation,  a  reduction  in  apoptotic  signaling,  and  enhanced  homologous  recombination  dependent  DNA  repair  usage.We  endeavored  to  overcome  the  radioresistance  in  the  JAK1  KO  cells  by  abrogating  their  enhanced  G2  arrest  using  Wee1  inhibitors,  which  lead  to  constitutive  activation  of  CDK1.  To  our  surprise,  treatment  with  the  Wee1  inhibitor  adavosertib  was  unable  reverse  the  prolonged  G2  arrest  in  the  JAK1  KO  cells  despite  efficacy  in  controls  and  sufficient  dephosphorylation  of  Y15  in  CDK1.  This  indicated  that  a  signaling  axis  outside  of  the  canonical  CDK1-dependent  checkpoint  is  responsible  for  the  enhanced  G2  arrest  of  the  JAK1  KO  cells.  We  find  delayed  activation  of  Aurora  kinase  A  (AURKA)  and  Polo-like  kinase  1  (PLK1)  in  the  JAK1  KO  cells,  consistent  with  reports  that  AURKA  and  PLK1  reactivation  are  necessary  to  overcome  a  DNA  damage  induced  G2  arrest.  Given  the  inability  to  abrogate  the  prolonged  JAK1  KO  G2  arrest  by  activating  CDK1,  we  sought  to  exploit  this  enhanced  G2  phenotype  for  therapeutic  benefit.  Kif18a  is  a  kinesin  that  is  involved  with  the  maintenance  of  complex  genomes  and  mitotic  spindle  tension.  As  cells  with  2N  genomes  have  been  reported  to  be  sensitive  to  Kif18a  inhibition,  we  tested  the  specific  Kif18a  inhibitor  sovilnesib  in  both  in  vitro  and  in  vivo  JAK1  KO  models.  Indeed,  we  found  that  addition  of  sovilnesib  to  radiation  treatment  radio  sensitized  JAK1  KO  cells  and  xenograft  tumors,  providing  therapeutic  recourse  for  this  resistant  population.  Together,  our  results  reveal  a  novel  role  for  JAK1  in  regulating  cell  cycle  progression  and  the  cellular  response  to  radiation  treatment,  as  well  as  identify  a  novel  therapeutic  approach  to  target  these  resistant  cells.
■546    ▼aEnglish
■590    ▼aSchool  code:  0265
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aOncology
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aCancer
■653    ▼aCell  cycle
■653    ▼aMitosis
■653    ▼aRadioresistance
■653    ▼aJanus  kinase  1
■7102  ▼aYale  University▼bPharmacology.▼edegree  granting  institution.
■7201  ▼aContessa,  Joseph▼edegree  supervisor.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17356752▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books