MARC

 008260311s2025        us                                    eng  d
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■082    ▼a616
■1001  ▼aWoodward,  Helen  LeClair▼eauthor.
■24510▼aCharacterizing  the  Structure  and  Dynamics  of  Adaptive  Immune  Proteins  to  Inform  Immunotherapy  Design  ▼cHelen  LeClair  Woodward
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Pennsylvania▼c2025
■264  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a1  electronic  resource  (171  pages)
■336    ▼atext▼btxt▼2rdacontent
■337    ▼acomputer▼bc▼2rdamedia
■338    ▼aonline  resource▼bcr▼2rdacarrier
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisors:  Sgourakis,  Nikolaos  G.    Committee  members:  Bowman,  Gregory  R.;  Lynch,  Kristen  W.;  Rhoades,  Elizabeth;  Spangler,  Jamie  B.;  Sharp,  Kim  A.
■5021  ▼bPh.D.▼cUniversity  of  Pennsylvania▼d2025.
■520    ▼aHuman  interleukin-2  (IL-2)  is  a  crucial  cytokine  for  T  cell  regulation,  with  therapeutic  potential  in  cancer  and  autoimmune  diseases.  However,  IL-2's  pleiotropic  effects  across  different  immune  cell  types  often  lead  to  toxicity  and  limited  efficacy.  The  first  study  in  this  thesis  presents  a  detailed  characterization  of  IL-2  dynamics  compared  to  two  engineered  IL-2  mutants,  "superkines"  S15  and  S1,  which  exhibit  biased  signaling  towards  effector  T  cells.  Using  NMR  spectroscopy  and  molecular  dynamics  simulations,  we  demonstrate  significant  variations  in  core  dynamic  landscapes  across  the  three  variants.  Furthermore,  we  rationally  design  a  mutation  (L56A)  in  the  S1  core  network,  which  partially  reverts  its  dynamics,  receptor  binding  affinity,  and  T  cell  signaling  behavior.  Our  results  suggest  that  modulating  IL-2  dynamics  is  an  untapped  approach  for  designing  immunotherapies  with  improved  immune  cell  selectivity  profiles.The  intrinsic  instability  and  inconsistent  T  cell  receptor  binding  mode  of  the  class  I  major  histocompatibility  complex  (MHC-I)  are  fundamental  challenges  that  hinder  development  of  therapeutics.  The  second  study  leverages  the  positive  allosteric  coupling  between  the  peptide  and  β2m  subunits  of  MHC-I  by  engineering  a  disulfide  bond  bridging  conserved  epitopes  across  the  HC/β2m  interface  to  generate  stable,  peptide-receptive  molecules.  Using  solution  NMR,  we  demonstrate  that  the  disulfide  bond  induces  long-range  conformational  and  dynamical  changes  in  the  α2-1  helix.,  indicating  that  the  interchain  disulfide  bond  stabilizes  MHC-I  molecules  in  an  open  conformation  to  promote  peptide  exchange.  In  the  third  study,  we  demonstrate  the  application  of  a  designed  MHC-I  design,  SMART  A*02:01,  for  solution  mapping  of  the  A6c134  TCR  docking  footprint  using  NMR  spectroscopy.  We  establish  that  the  use  of  our  engineered  construct  recapitulates  the  native  conformation  of  the  MHC-I  peptide  binding  groove  and  accurately  detects  the  critical  binding  sites  on  SMART  A*02:01  that  engage  A6c134.  Our  approach  allows  for  high-resolution  mapping  of  TCR/MHC-I  interactions,  alleviating  the  need  for  complete  structure  elucidation,  and  may  be  paired  with  computational  modeling  approaches  for  structure-guided  optimization  and  clinical  development.Taken  together,  solution  NMR  techniques  provide  high-resolution  insights  into  protein  structure  and  conformational  dynamics.  Furthermore,  these  efforts  highlight  the  application  of  NMR  analyses  to  inform  rational  protein  design  and  guide  the  development  of  diagnostics  and  therapeutics.
■546    ▼aEnglish
■590    ▼aSchool  code:  0175
■650  4▼aBiophysics
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aCellular  biology
■653    ▼aInterleukin-2
■653    ▼aMajor  histocompatibility  complex
■653    ▼aNuclear  magnetic  resonance
■653    ▼aT  cell  receptors
■653    ▼aCytokines
■7102  ▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bBiochemistry  and  Molecular  Biophysics.▼edegree  granting  institution.
■7201  ▼aSgourakis,  Nikolaos  G.▼edegree  supervisor.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17356998▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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