MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31994463
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aMello,  Rebecca  M.
■24510▼aRhythms  of  Risk:  The  Mechanistic  Intersection  of  Circadian  Clocks  and  Cancer
■260    ▼a[Sl]▼bThe  Scripps  Research  Institute▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a140  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Lamia,  Katja  A.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  Scripps  Research  Institute,  2025.
■520    ▼aCircadian  rhythms-daily  cycles  that  regulate  behavior,  physiology,  and  mental  state-are  influenced  by  environmental  cues  such  as  light  cycles  and  food  intake.  Misalignment  between  an  organism's  internal  clock  and  its  environment,  as  seen  in  night  shift  workers,  is  associated  with  an  increased  risk  of  specific  types  of  cancer.  Moreover,  many  tumors  display  disrupted  co-expression  of  clock  genes  relative  to  healthy  tissue  of  the  same  origin.  This  suggests  that  circadian  disruption  not  only  enhances  malignancy  risk,  but  it  also  serves  as  a  hallmark  of  disease  pathology.However,  the  effect  of  circadian  disruption  on  cancer  growth  and  the  degree  to  which  tumors  have  disrupted  expression  of  clock  genes  is  not  universal  and  is  likely  influenced  by  several  factors  such  as  tissue  origin  and  molecular  mechanisms  driving  disease  progression.  Genetically  engineered  mouse  models  (GEMMs)  of  cancer  housed  in  lighting  conditions  that  mimic  the  disruption  experienced  in  night  shift  workers  demonstrate  enhanced  tumor  burden  in  some  cases,  but  this  is  not  observed  in  all  GEMMs,  such  as  in  the  case  of  c-MYC  driven  lymphoma.  This  suggests  that  each  cancer  type  should  be  considered  separately  when  assessing  the  impact  of  circadian  disruption  on  tumorigenesis.In  addition  to  manipulating  lighting  schedules,  genetic  deletion  of  the  circadian  clock  transcription  factor,  brain  and  muscle  ARNT-like  protein  1  (BMAL1),  in  the  background  of  GEMMs  of  malignancy  has  been  shown  to  exacerbate  or  improve  the  disease  outcome  depending  on  the  type  of  cancer  being  investigated.  This  paradoxical  effect  suggests  that  the  relationship  between  the  circadian  clock  components  and  cancer  is  also  highly  context-dependent  and  influenced  by  specific  genetic  and  environmental  factors.Clear  cell  renal  cell  carcinoma  (ccRCC)  is  characterized  by  inactivation  of  the  von  Hippel  Lindau  (VHL)  ubiquitin  ligase,  which  targets  hypoxia  inducible  factors  1  alpha  (HIF1α)  and  2  alpha  (HIF2α,  a.k.a.  EPAS1)  for  degradation.  Like  BMAL1,  HIF1α  and  HIF2α  are  basic  helix-loop-helix  and  PER-ARNT-SIM  domain  (bHLH-PAS)  transcription  factors  that  bind  DNA  with  a  common  heterodimer  partner  aryl  hydrocarbon  receptor  nuclear  translocator  (ARNT,  a.k.a.,  HIF1β).  Suppression  of  HIF2α  is  required  for  VHL  to  inhibit  ccRCC  tumor  growth  (Courtney  et  al.,  2020;  Kondo  et  al.,  2002),  highlighting  the  oncogenic  role  of  HIF2α  in  ccRCC.Here,  we  found  ccRCC  exhibits  robust  circadian  rhythms  and  clinical  samples  of  ccRCC  have  higher  BMAL1  expression  and  percentage  of  BMAL1  positive  nuclei  relative  to  normal  kidney  tissue.  BMAL1  cooperates  with  HIF2α  to  activate  transcription.  While  BMAL1  depletion  reprograms  HIF2α  chromatin  association  and  HIF2α  target  gene  expression  and  reduces  ccRCC  growth  in  culture  and  in  xenografts.  BMAL1  overexpression  drives  tumorgraft  growth  via  interactions  with  HIF2α.  These  findings  suggest  a  critical  role  for  BMAL1  in  ccRCC.Considering  the  critical  function  of  HIF2α  driving  ccRCC  growth,  significant  efforts  have  been  made  to  develop  small  molecules  that  disrupt  HIF2α-ARNT  heterodimers.  In  2021,  the  FDA  approved  belzutifan  for  treating  VHL-mutated  ccRCC  patients.  Despite  this  milestone,  approximately  30%  of  ccRCC  patient-derived  xenografts  (PDXs)  exhibit  resistance  to  HIF2α  antagonists  like  PT2399.  RNA-sequencing  analysis  of  these  PDXs  revealed  that  BMAL1  mRNA  levels  were  higher  in  tumors  sensitive  to  HIF2α  antagonists,  suggesting  BMAL1  may  influence  treatment  responsiveness.  Supporting  this,  BMAL1-HIF2α  heterodimers  are  more  susceptible  to  PT2399-mediated  suppression  than  ARNT-HIF2α  heterodimers.  Additionally,  ccRCC  tumorgrafts  expressing  mutant  BMAL1,  which  cannot  bind  HIF2α,  are  resistant  to  PT2399-induced  growth  suppression.  Notably,  the  efficacy  of  PT2399  in  suppressing  tumor  growth  depends  on  the  time  of  day  it  is  administered,  emphasizing  the  circadian  influence  on  treatment.These  findings  suggest  that  an  alternative  HIF2α  heterodimer-incorporating  BMAL1-modulates  HIF2α  activity,  tumor  growth,  and  drug  sensitivity  in  ccRCC.  This  underscores  the  need  to  consider  the  circadian-hypoxia  axis  when  optimizing  belzutifan  therapy  in  clinical  settings  and  presents  alternative  targets  for  future  therapeutic  approaches.
■590    ▼aSchool  code:  1179.
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aBiology
■650  4▼aOncology
■653    ▼aCircadian  rhythms
■653    ▼aHypoxia
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■690    ▼a0307
■690    ▼a0379
■690    ▼a0992
■690    ▼a0306
■71020▼aThe  Scripps  Research  Institute▼bMolecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a1179
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357164▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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